患者来源异种移植模型与原始肿瘤代谢表型的保守性与差异性研究

本研究通过平行代谢组学和[U-13C]葡萄糖同位素示踪技术，系统评估了黑色素瘤患者肿瘤与匹配PDX（患者来源异种移植）模型的代谢特征差异。研究发现PDX模型虽保留原始肿瘤的TCA循环标记特征，但糖酵解代谢物标记增强，并鉴定出100种受宿主生理、饮食和微生物群影响的物种特异性代谢物。值得注意的是，近200个PDX样本中多数能维持跨越6代传代的"代谢指纹"，为癌症代谢研究提供了高/低保真度的模型资源。

在癌症研究领域，患者来源异种移植（PDX）模型被誉为临床前研究的"黄金标准"，但其代谢特征是否真实反映人类肿瘤特性始终存在争议。黑色素瘤作为代谢高度异质性的癌种，其PDX模型的代谢保真度更缺乏系统评估。这一空白不仅影响基础研究结论的可靠性，更可能误导靶向代谢疗法的开发。

德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）的研究团队在《Nature Metabolism》发表突破性研究。通过创新性地建立手术中[U-¹³C]葡萄糖输注的平行工作流程，研究人员首次实现人类黑色素瘤与匹配PDX模型的直接代谢比对。研究纳入33例患者样本（含16例BRAF^V600E突变），成功构建23个PDX模型（成功率70%），并采用LC-MS/GC-MS对199个样本进行多组学分析。

关键技术包括：1）术中[U-¹³C]葡萄糖输注示踪技术；2）PDX模型的连续传代（至第6代）；3）基于HILIC色谱-高分辨质谱的代谢组学；4）组织病理学与Ki-67增殖指数分析。研究特别关注淋巴转移灶（占样本61%），通过比较代谢物z-score欧氏距离评估模型保真度。

代谢表型的保守与变异

同位素示踪显示：

• 人类黑色素瘤表现出类似脑肿瘤的显著TCA循环标记（ citrate M+2/ pyruvate M+3比值保守）
• PDX模型糖酵解中间体标记增强（乳酸M+3平均增加2.1倍，P=0.003）
• 跨物种差异代谢物达100种，包括：
  • 小鼠特异性微生物代谢物（1-羟基-2-萘甲酸）
  • 饮食相关代谢物（咖啡因衍生物7-甲基黄嘌呤）
  • 生理差异代谢物（人类缺乏尿酸氧化酶致尿酸累积）

代谢指纹的持久性

通过144种非宿主特异性代谢物构建的代谢图谱显示：

• 10/11个PDX系可追溯至原始肿瘤（匹配率102/171）
• 高保真代谢物包括：
  • 线粒体相关代谢物（2-羟基戊二酸、酰基肉碱）
  • 特征性代谢物（肌醇在TX23系持续高表达）
• 传代稳定性：
  • 甘油磷脂随传代减少（P<0.001）
  • 嘧啶代谢持续增强（与Ki-67指数升高相关）

讨论与意义

该研究创建了首个PDX代谢保真度评估框架，其发现具有双重价值：

1. 方法学上：确立[U-¹³C]葡萄糖示踪结合多组学的标准化流程，为其他癌种研究提供范式
2. 临床应用：
   • 明确PDX适用于TCA循环研究，但糖酵解数据需谨慎解读
   • 鉴定出72种跨传代表型稳定的生物标志物（如TX23系的2-HG）
   • 揭示宿主微生物群对肿瘤代谢的调控作用（GVHD模型显示免疫缺陷影响代谢漂变）

研究同时指出局限性：皮下移植可能低估非黑色素瘤的代谢适应，后续需开展原位移植验证。这些发现为精准选择临床前模型提供了代谢维度的重要依据，将显著提升转化医学研究的可靠性。