肠道微生物D-乳酸代谢陷阱改善肥胖小鼠血糖和脂肪肝疾病

本研究针对肥胖相关代谢紊乱的发病机制，发现肠道微生物产生的D-乳酸通过影响宿主糖脂代谢加剧代谢异常。研究人员通过构建D-乳酸"底物陷阱"（substrate trap）聚合物，证实其可特异性捕获肠道D-乳酸促进排泄，显著改善肥胖小鼠的血糖控制、胰岛素抵抗及肝脏炎症纤维化。该研究为代谢性疾病治疗提供了新的微生物-宿主互作靶点。

在代谢性疾病研究领域，一个长期被忽视的现象引起了科学家的注意：肥胖人群和动物模型中，血液D-乳酸水平异常升高。这种与常见L-乳酸结构相似却代谢迥异的分子，究竟从何而来？又如何在体内发挥作用？传统观点认为D-乳酸主要来源于宿主细胞的甲基乙二醛途径，但越来越多的证据表明肠道微生物可能是更重要的来源。更令人困惑的是，尽管血液中D-乳酸浓度仅为L-乳酸的1/50-1/100，其对代谢的影响却不容忽视——临床观察显示，2型糖尿病(T2D)和代谢相关脂肪肝病(MAFLD)患者血清D-乳酸水平与疾病严重程度呈正相关。这些现象暗示着微生物-宿主代谢对话中存在着我们尚未完全理解的"暗物质"。

为了揭开这个谜团，加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）的研究团队开展了一项系统性研究。他们发现肠道菌群是肥胖状态下血液D-乳酸升高的主要来源，这种微生物代谢产物能显著促进肝脏糖原和甘油三酯沉积，并通过特定机制加剧代谢紊乱。更引人注目的是，研究人员设计出一种可口服的生物相容性聚合物，能像"分子陷阱"一样在肠道选择性捕获D-乳酸，通过粪便排出体外，从而改善肥胖相关的血糖异常和肝脏病变。这项突破性成果发表在《Cell Metabolism》上，为代谢性疾病的治疗提供了全新思路。

研究人员采用了多种关键技术方法：通过稳定同位素示踪（¹³C标记）分析D-乳酸在整体和细胞水平的代谢命运；利用无菌小鼠和特定菌株定植实验确证微生物来源；开发不同长度（PL10-PL65）的聚乳酸聚合物作为D-乳酸捕获工具；采用高脂饮食和MASH饮食建立肥胖及脂肪肝小鼠模型；通过病理评分、羟脯氨酸含量测定和免疫组化评估肝脏病变。

【Blood D-lactate is higher in obese mice and humans】
研究发现，肥胖ob/ob小鼠门静脉和全身血液D-乳酸水平分别升高11.8倍和3.6倍，而L-乳酸无显著变化。人类肥胖者血浆D-乳酸同样升高。抗生素处理可显著降低肥胖小鼠粪便和血液D-乳酸，证实微生物是其主要来源。

【D-lactate promotes higher liver glycogen, triglycerides, and blood glucose compared with L-lactate】
无菌小鼠与普通小鼠相比肝脏糖原和甘油三酯降低。注射D-乳酸比等摩尔L-乳酸更能促进肝脏糖原和脂肪沉积。在肥胖小鼠中，口服D-乳酸比L-乳酸引起更显著的血糖升高，而在瘦小鼠中无此差异。

【D-lactate participates in whole-body metabolism and contributes to the TCA cycle, gluconeogenesis, and lipogenesis in hepatocytes】
稳定同位素实验显示，口服D-乳酸与L-乳酸在小鼠体内氧化速率相当。¹³C标记乳糖可经肠道细菌转化为D-乳酸后被宿主利用。肝细胞代谢分析表明，D-乳酸可转化为丙酮酸、TCA循环中间体、葡萄糖和脂质，但转化效率低于L-乳酸。

【Microbial D-lactate increases host blood glucose】
将无菌小鼠定植高产D-乳酸的Lactobacillus intestinalis ASF360菌株，比定植低产菌株Lactobacillus reuteri I49引起更显著的血糖升高，证实单一菌株产生的D-乳酸即可影响宿主代谢。

【A substrate trap of gut microbial D-lactate lowers blood glucose and liver fat】
24单元聚L-乳酸(PL24)可选择性捕获D-乳酸。短期喂食含10% PL24的高脂饮食即可降低肥胖小鼠肝脏甘油三酯。长期干预显著降低空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR指数，增加粪便D-乳酸排泄。

【A gut substrate trap of D-lactate lowers hepatic inflammation and fibrosis in MAFLD/MASH】
在MASH模型小鼠中，20% PL65饮食干预显著改善肝脏炎症评分，降低髓过氧化物酶(MPO)和嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)活性，减少F4/80⁺巨噬细胞浸润和α-SMA⁺区域，改善纤维化程度。

这项研究确立了肠道微生物D-乳酸作为连接菌群与宿主代谢的关键分子，其重要性不仅在于作为代谢底物，更在于其对肝脏免疫微环境的调控作用。研究突破了传统认为L-乳酸是主要代谢产物的认知，揭示了D-乳酸在肥胖相关代谢紊乱中的独特作用。所开发的聚乳酸"分子陷阱"策略具有显著的转化医学价值：首先，所用材料PLA是已获临床批准的生物相容性聚合物；其次，干预手段为非吸收性口服制剂，安全性高；再者，针对MAFLD/MASH目前缺乏有效药物的现状，该策略同时改善糖代谢和肝脏病变的双重效果尤为可贵。从更广的视角看，这项工作为"代谢-免疫"交叉研究提供了新范式，提示微生物代谢产物的立体构型可能隐藏着重要的生物学信息，未来或可基于此开发更多靶向性干预策略。