骨髓脂肪细胞分泌的血清淀粉样蛋白P驱动骨骼淀粉样变性的机制研究

研究人员针对阿尔茨海默病(AD)和自然衰老过程中骨骼健康下降的机制展开研究，发现衰老的骨髓脂肪细胞(BMAds)通过分泌血清淀粉样蛋白P(SAP/PTX2)促进淀粉样蛋白-β(Aβ)沉积，导致骨量减少。该研究揭示了骨骼淀粉样变性的新机制，为老年性骨质疏松治疗提供了新靶点。

随着年龄增长，骨骼健康逐渐恶化，骨质疏松成为困扰老年人的主要健康问题之一。有趣的是，阿尔茨海默病(AD)患者往往伴随着更严重的骨质流失，这种关联背后的机制一直是个谜。与此同时，淀粉样蛋白沉积不仅存在于AD患者的大脑中，也在多个外周器官中被发现，但骨骼系统中的淀粉样变性及其对骨代谢的影响却鲜有研究。

约翰斯·霍普金斯大学医学院的研究团队在《Nature Aging》发表了一项突破性研究，揭示了骨髓脂肪细胞(BMAds)通过分泌血清淀粉样蛋白P(SAP/PTX2)驱动骨骼淀粉样变性并导致骨量减少的全新机制。这项研究不仅阐明了AD与骨质疏松之间的潜在联系，也为老年性骨代谢疾病的治疗提供了新的干预靶点。

研究人员采用了多种关键技术方法：通过microCT分析骨微结构；利用RNAscope和免疫荧光技术检测细胞衰老标志物；建立体外3D骨髓脂肪细胞培养系统研究淀粉样蛋白沉积；使用ELISA和蛋白质组学分析细胞因子分泌谱；通过骨髓脂肪细胞移植实验验证其致病作用；并采用CPHPC药物干预研究SAP耗竭的治疗效果。

Amyloid accumulates in bone marrow of AD and aged mice
研究发现，9月龄AD模型小鼠(APP-PS1和5xFAD)和22月龄自然衰老小鼠的骨髓中均出现Aβ_1-40和Aβ_1-42水平升高，并形成特征性的环状淀粉样沉积。硫黄素S(ThioS)染色和免疫荧光证实这些沉积主要围绕在骨髓脂肪细胞周围。

BMAds undergo cellular senescence via CEBPα-activated p19^ARF
AD和衰老小鼠的骨髓脂肪细胞表现出明显的衰老特征：SA-βGal活性升高，p16^INK4a、p19^ARF和p21^CIP1表达增加。染色质免疫沉淀(ChIP)分析揭示转录因子CEBPα特异性结合p19^ARF启动子区域，驱动BMAds衰老。

Senescent BMAds are sufficient to induce bone loss via the SASP
蛋白质组学分析发现衰老BMAds分泌谱发生显著改变，其中SAP/PTX2上调最为显著。将AD或老年小鼠的BMAds移植至年轻小鼠骨髓腔可诱发骨量减少，而senolytic药物(达沙替尼+槲皮素)处理可逆转这一表型。

SAP/PTX2 from BMAds drives amyloid and bone cell dysfunction
体外实验证实，衰老BMAds分泌的SAP能促进可溶性Aβ形成不溶性聚集体。3D培养系统中，来自AD和老年小鼠的BMAds与Aβ_1-40共培养可形成典型的淀粉样斑块。这些聚集体促进破骨细胞生成，同时抑制成骨细胞分化。

Depleting SAP inhibits amyloid formation and rescues bone loss
使用CPHPC(miridesap)药物耗竭18月龄小鼠的SAP后，骨髓淀粉样沉积显著减少，骨量明显改善，表现为骨小梁体积(BV/TV)和厚度(Tb.Th)增加，同时成骨细胞数量增多而破骨细胞活性降低。

这项研究首次系统阐明了骨髓脂肪细胞衰老通过SAP/PTX2驱动骨骼淀粉样变性并导致骨质疏松的分子机制。研究不仅揭示了AD与骨质疏松共病的潜在原因，也为老年性骨代谢疾病提供了新的治疗思路：靶向清除衰老BMAds或抑制SAP功能可能成为改善骨骼健康的有效策略。特别值得注意的是，研究中采用的CPHPC药物已进入临床试验阶段，为快速转化应用提供了可能。这些发现对理解器官间衰老的协同机制和开发抗衰老干预措施具有重要启示意义。