综述：劫持稳态：肿瘤发病机制中的脑-体神经回路与新兴治疗前沿

这篇综述创新性地提出肿瘤通过劫持脑-体神经对话（brain-body crosstalk）重构稳态的机制，系统阐述了神经系统通过感知（interception）、免疫感知（immunoception）等六维调控网络与肿瘤微环境（TME）的互作，揭示了神经-肿瘤双向通讯通过交感/副交感神经（SNS/PNS）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）驱动肿瘤标志性特征获取的分子路径，为靶向神经回路（如β-AR阻断剂）和生物节律干预等创新疗法提供了理论框架。

肿瘤宏观环境：从神经支配的TME到脑-体对话

现代肿瘤研究已超越局部病灶认知，将肿瘤视为与宿主多器官互动的"新生器官"。肿瘤通过分泌IL-6、GDF15等因子建立包含缺氧、代谢、神经浸润等六维微环境，其中神经递质介导的"神经浸润生态位"尤为关键。2020年提出的癌症神经科学（cancer neuroscience）揭示，胶质瘤能与神经元形成功能性突触，而前列腺癌中自主神经通过去甲肾上腺素（NE）信号促进转移，这些发现革新了肿瘤生物学认知。

脑-体对话：维持系统性稳态的基石

生理状态下，机体通过六层感知网络维持稳态：

• 内感受：下丘脑通过神经肽Y（NPY）调控食欲
• 伤害感受：脊髓背角整合疼痛信号形成神经-免疫对话
• 神经感知：交感/副交感神经动态调控器官功能
• 内分泌感知：HPA轴通过皮质醇反馈调节应激反应
• 代谢感知：自主神经系统（ANS）协调胃肠道能量代谢
• 免疫感知：迷走神经通过乙酰胆碱（ACh）抑制炎症因子

这种多维度调控网络构成机体应对内外环境挑战的神经生物学基础。

肿瘤劫持神经回路的生存策略

恶性肿瘤通过重构神经-免疫-代谢轴获取生长优势：
增强肿瘤标志能力

• 增殖信号：低级别胶质瘤（LGGs）通过神经连接蛋白-3（neuroligin-3）响应光刺激；乳腺癌激活中央杏仁核CRH神经元驱动交感神经增殖信号
• 抵抗凋亡：前列腺癌模型中β₂/β₃-AR缺失显著增加上皮细胞凋亡
• 转移侵袭：胰腺导管腺癌（PDAC）通过c-Jun/AP-1重编程雪旺细胞形成"肿瘤轨道"促进神经周围侵袭（PNI）
• 促炎微环境：神经纤维瘤微环境中CD8⁺T细胞通过CCL5招募免疫抑制性髓系细胞

重塑TME生态

• 缺氧生态位：HIF-1α诱导的VEGF促进神经浸润与血管生成
• 免疫微环境：NE通过β₂-AR使巨噬细胞向M2型极化，抑制NK细胞毒性
• 代谢重编程：口腔鳞癌中降钙素基因相关肽（CGRP）诱导保护性自噬
• 酸性生态位：应激肾上腺素通过LDHA促进乳酸堆积
• 神经浸润：乳腺癌募集脑室下区双皮质素⁺神经前体细胞

破坏生物节律
肝癌通过改变视交叉上核（SCN）神经元活动扰乱昼夜节律，而循环肿瘤细胞（CTCs）在静息期脱落增加，揭示节律调控转移的时空特性。

宿主神经防御战

机体通过多轴系反击肿瘤侵袭：

• HPA轴：急性应激时糖皮质激素抑制NF-κB信号
• HPG轴：GnRH类似物下调雌激素受体（ER）通路
• 脑-肠轴：短链脂肪酸（SCFAs）通过组蛋白去乙酰化酶抑制直接诱导凋亡
• 神经-免疫轴：迷走神经刺激（VNS）激活α7nAChR抗炎通路

神经靶向治疗新纪元

精准干预策略

• 老药新用：普萘洛尔阻断β-AR信号，拉罗替尼抑制NGF/TrkA通路
• 节律疗法：晚间PD-1抗体给药利用CD8⁺T细胞活性峰值
• 神经调控：经皮迷走神经刺激（taVNS）降低IL-6水平

联合治疗突破

• 三环类抗抑郁药增强化疗敏感性
• 纳米载体Lar@NP-OMVs同步阻断神经浸润和重塑TAMs表型

整体医学实践
正念减压训练（MBCR）通过下调前额叶NE-CLOCK轴缓解焦虑，而环境富集（EE）激活下丘脑BDNF通路抑制瘦素信号，展现心理-神经-肿瘤的跨界整合。

该领域仍面临神经编码破译、模型构建等挑战，但融合神经工程与人工智能的动态调控策略，正推动肿瘤治疗从"病灶清除"到"系统重塑"的范式变革。