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本研究针对KRASG12C突变型转移性结直肠癌（CRC）患者治疗需求，评估了新型KRASG12C抑制剂IBI351（fulzerasib）单药治疗的临床价值。研究团队通过汇总两项I期试验数据（NCT05005234/NCT05497336）发现，在56例中国患者中确认客观缓解率（ORR）达44.6%，中位无进展生存期（PFS）8.1个月，且安全性可控（3级治疗相关不良事件发生率25%）。该研究为KRASG12C突变型mCRC提供了新的靶向治疗选择。
在恶性肿瘤领域，KRAS基因突变长期被视为"不可成药"靶点，而其中KRASG12C突变在结直肠癌患者中约占3%-4%，与不良预后密切相关。尽管近年来sotorasib、adagrasib等KRASG12C抑制剂在非小细胞肺癌治疗中取得突破，但针对结直肠癌的靶向治疗选择仍显不足。中国作为结直肠癌高发国家，2022年新发病例达51.7万例，死亡24万例，亟需开发适合中国人群的特异性治疗方案。
浙江大学医学院附属第一医院的研究团队针对这一临床需求，开展了IBI351（fulzerasib）在KRASG12C突变型转移性结直肠癌中的疗效与安全性研究。这项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》的论文，通过汇总两项I期临床试验数据（NCT05005234和NCT05497336），系统评估了这种新型不可逆共价抑制剂在中国患者群体中的表现。研究采用多中心、开放标签设计，主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性评估涵盖治疗期间不良事件、实验室检查异常等指标，所有分析基于2023年12月13日的数据截点。
研究结果显示，在56例接受IBI351单药治疗的患者中（推荐II期剂量[RP2D]为600mg每日两次），中位治疗持续时间达7.7个月。靶病灶缩小可见于46例患者，确认ORR为44.6%（95%CI：31.3-58.5），显著高于既往报道的sotorasib（7.1%）和adagrasib（19%）单药疗效。值得注意的是，在≥2线治疗失败的患者亚组中（n=27），ORR进一步提升至63.0%。生存分析显示中位PFS达8.2个月（95%CI：5.6-未达到），中位OS为17.0个月（95%CI：14.4-17.0），且29例患者截至数据分析时仍在持续治疗中。
安全性方面，94.6%患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），但3级事件仅占25%，未观察到4/5级TRAEs。最常见3级事件为贫血（7.1%）和γ-谷氨酰转移酶升高（5.4%）。与同类药物相比，IBI351表现出独特的胃肠道毒性谱，恶心（3.6%）和腹泻（1.8%）发生率显著低于其他KRASG12C抑制剂。研究者认为这可能与其闭环哌嗪结构增强的化学稳定性有关。剂量调整方面，21.4%患者需要中断给药，10.7%需减量，但无患者因TRAEs终止治疗。
讨论部分指出，IBI351在KRASG12C突变型转移性结直肠癌中展现出优于现有单药治疗的疗效，特别是在多线治疗失败患者中仍保持较高反应率。其独特的药化特性（cLogP<4.4）可能通过改善代谢稳定性和靶部位浓度而增强疗效。虽然贫血发生率较高（50%），但3级事件仅7.1%，且可通过输血和剂量调整有效管理。研究同时探讨了联合治疗前景，指出EGFR抗体可能通过阻断RAS-MAPK通路再激活而克服耐药，这为后续III期研究（IBI351联合西妥昔单抗）提供了理论基础。
该研究的临床意义在于：首次系统评估了中国自主研发KRASG12C抑制剂在结直肠癌中的表现，填补了该领域数据空白；证实IBI351单药在经治患者中具有持久抗肿瘤活性和可控安全性；为后续联合策略开发提供了剂量和安全性依据。鉴于中国结直肠癌患者基数庞大且治疗选择有限，这些发现对改善KRASG12C突变型患者预后具有重要价值。
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