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本研究揭示了免疫检查点分子PD-1在皮肤组织驻留记忆T细胞（TRM）形成中的关键作用。研究人员通过多组学分析和基因工程小鼠模型，发现PD-1通过增强TGFβ信号通路促进TRM的早期定植与皮肤特异性编程，为免疫治疗相关皮肤毒性（irAEs）和肿瘤免疫记忆调控提供了新靶点。该成果发表于《Nature Immunology》，为优化PD-1抑制剂临床应用提供了理论依据。
在免疫学领域，组织驻留记忆T细胞（Tissue-resident memory T cells, TRM）作为屏障组织的"免疫哨兵"，在抗感染、肿瘤免疫监视中发挥关键作用。然而，这类细胞也参与自身免疫疾病和免疫检查点抑制剂治疗相关毒性（irAEs）的发生。特别值得注意的是，约40%接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者会出现皮肤不良反应，但其分子机制尚不明确。与此同时，临床观察发现出现皮肤毒性的患者往往肿瘤治疗效果更好，暗示PD-1信号可能通过调控TRM同时影响治疗效果和副作用。这些现象提出了一个关键科学问题：PD-1如何调控TRM的生物学特性？其机制是否能为优化免疫治疗提供新思路？
Weill Cornell Medicine（美国威尔康奈尔医学院）的研究团队通过系统的实验设计，揭示了PD-1通过TGFβ信号通路调控皮肤TRM形成的新机制。研究发现，PD-1不仅在慢性感染导致的T细胞耗竭中起作用，更是TRM早期命运决定的关键调控因子。这一发现为理解PD-1抑制剂的双重作用——既增强抗肿瘤免疫又引发皮肤毒性——提供了分子基础，相关成果发表在《Nature Immunology》上。
研究人员采用了多项关键技术：1）高维质谱流式（CyTOF）分析人皮肤TRM的PD-1表达特征；2）建立混合过继转移模型，比较PD-1+/+与PD-1-/- OT-I T细胞在皮肤定植的差异；3）单细胞转录组测序解析PD-1依赖的基因程序；4）药理学阻断和遗传学手段（包括TGFβR1组成型激活模型）验证PD-1-TGFβ轴的功能关联；5）"prime-pull"实验系统研究TRM的皮肤归巢机制。
PD-1在皮肤TRM中的表达特征
通过质谱流式技术发现，人和小鼠皮肤中的CD8+ TRM（CD69+CD103+/-）持续高表达PD-1，且这一特征在老年小鼠中仍保持。在病毒感染清除后第6周，80%以上的皮肤TRM仍保留PD-1表达，而循环记忆T细胞（TCM/TEM）的PD-1表达迅速下降。这种组织特异性表达模式提示PD-1可能具有独立于其免疫抑制功能的新作用。
PD-1促进TRM的皮肤定植
混合过继转移实验显示，PD-1+/+ OT-I细胞在感染后第10天就显示出定植优势，到第42天时其数量是PD-1-/-细胞的6.8倍。这种优势同时存在于表皮（CD103+）和真皮（CD103-）TRM中。早期抗PD-1处理（感染后0-9天）使表皮TRM减少81%，但后期处理（6-12天）无显著影响，表明PD-1主要在TRM定植阶段发挥作用。
PD-1依赖的转录程序特征
RNA-seq分析发现，PD-1+/+ TRM特异性富集细胞外基质（ECM）相关基因（Col4a1、Col1a1）和整合素通路，而PD-1-/-细胞则高表达终末分化标志物Tox和炎症相关基因。值得注意的是，PD-1依赖的转录程序（Pdcd1 WTspecific）与TGFβ刺激的基因特征高度重叠，且与公共数据库中Tgfbr2-/- TRM的转录谱相似，暗示PD-1可能通过调控TGFβ信号发挥作用。
PD-1增强TGFβ信号敏感性
实验证实，PD-1缺陷导致T细胞对TGFβ的反应性降低，表现为pSMAD2水平下降。而在TGFβR1组成型激活（Tgfbrcafl/+）的T细胞中，抗PD-1处理不再影响TRM形成。在"prime-pull"模型中，外源TGFβ1能挽救抗PD-1导致的TRM定植缺陷，证实PD-1通过促进TGFβ信号通路来维持TRM的皮肤归巢能力。
这项研究确立了PD-1-TGFβ轴在TRM形成中的核心地位，揭示了免疫检查点分子在组织特异性免疫记忆中的新功能。从转化医学角度看，这一发现为解释PD-1抑制剂治疗中皮肤irAEs的高发率提供了机制基础——PD-1阻断可能通过干扰TGFβ信号削弱TRM的稳态维持，导致局部免疫失衡。另一方面，研究也为优化免疫治疗策略提供了新思路：适时调控PD-1激动剂/拮抗剂与TGFβ信号的组合，可能实现增强抗肿瘤免疫同时减轻毒性的双重目标。该研究将经典免疫检查点分子的认知从单纯的"免疫刹车"拓展到了"组织免疫记忆编程者"的新维度，为感染免疫、肿瘤免疫和自身免疫疾病的治疗策略开发奠定了重要理论基础。
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