抗CEACAM5抗体偶联药物Precemtabart tocentecan在转移性结直肠癌中的I期临床试验：疗效与安全性评估

本研究针对晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者治疗选择有限的临床难题，开发了靶向CEACAM5的抗体偶联药物(ADC)Precemtabart tocentecan(Precem-TcT)。通过I期剂量递增试验(PROCEADE-CRC-01)，研究人员在40例经多线治疗的难治性患者中证实，该药物在2.4-2.8 mg kg-1剂量下展现可控的安全性(主要不良事件为血液学毒性)和显著抗肿瘤活性(中位无进展生存期6.7个月)，为CEACAM5阳性mCRC患者提供了新的治疗选择。

转移性结直肠癌(mCRC)是全球癌症相关死亡的第二大原因，约40%患者在初始治疗后仍会进展为转移性疾病。尽管现有治疗方案不断改进，但三线及以上治疗(3L+)患者的生存期仍不足12个月，客观缓解率低于5%，亟需新型靶向疗法。CEACAM5作为在90%结直肠癌中过表达的细胞表面糖蛋白，成为抗体偶联药物(ADC)开发的理想靶点。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)的Scott Kopetz团队在《Nature Medicine》发表了首个靶向CEACAM5的ADC药物Precemtabart tocentecan(Precem-TcT)的I期临床研究。该药物通过β-葡萄糖醛酸酶可切割 linker将抗CEACAM5抗体与拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)exatecan偶联，具有独特的"旁观者效应"——能杀伤邻近CEACAM5阴性肿瘤细胞。研究人员采用多中心、剂量递增设计(PROCEADE-CRC-01试验)，通过PDX模型验证、药代动力学分析和临床终点评估等关键技术，在40例伊立替康难治性mCRC患者中探索了0.6-3.2 mg kg^-1剂量范围的安全性和初步疗效。

临床前特性验证
在表达CEACAM5的SK-CO-1和MKN-45细胞系中，Precem-TcT的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为0.09 nM和0.63 nM，显著优于对照药物tusamitamab ravtansine类似物(tusa.rav.a.)。共培养实验证实其能通过释放exatecan杀伤50%的CEACAM5阴性细胞，而tusa.rav.a.仅产生轻微效应。在源自伊立替康耐药患者的CXF4102 PDX模型中，Precem-TcT使肿瘤体积缩小73%，而伊立替康仅能维持肿瘤稳定。

I期剂量递增结果
在40例中位接受过3.4年治疗的患者中，剂量限制性毒性(DLT)主要发生在≥3.0 mg kg^-1剂量组(7/40例)，表现为血液学事件。最大耐受剂量(MTD)确定为2.8 mg kg^-1。药代动力学分析显示总抗体与偶联抗体曲线高度重叠，表明β-葡萄糖醛酸酶-exatecan linker在循环中稳定。疗效方面，3例患者(7.5%)获得确认部分缓解，全部出现在≥2.4 mg kg^-1剂量组；中位无进展生存期(mPFS)达5.9个月(95%CI:4.6-7.2)，其中≥2.4 mg kg^-1亚组达6.7个月。

安全性特征
最常见≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少(50%)、贫血(40%)和血小板减少(32.5%)。值得注意的是，未出现其他ADC常见的间质性肺病(ILD)或眼部毒性，这归因于Precem-TcT优化的Fc区工程化设计和稳定的亲水性linker-payload组合。

这项研究首次证实了靶向CEACAM5的TOP1i-ADC在mCRC中的临床价值。Precem-TcT在经治患者中展现出优于现有3L+标准治疗(如regorafenib和trifluridine/tipiracil)的疗效，且安全性可控。其独特的旁观者效应克服了肿瘤异质性挑战，而exatecan payload对多药耐药蛋白(MDR1/BCRP)的不敏感性为伊立替康耐药患者提供了新选择。目前2.4 mg kg^-1和2.8 mg kg^-1剂量组正在扩展研究中，未来与抗VEGF等药物的联用方案值得期待。