两篇Nature发现人类基因组中全新的结构变异

两个国际研究团队利用长读长测序技术，详细绘制了千人基因组计划（1000 Genomes Project）参与者的遗传变异。他们从不同人群的基因组中鉴定出新的结构变异，并发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、欧洲分子生物学实验室（EMBL）的项目负责人Jan Korbel表示：“最近商业化的测序技术能够解码更长的DNA片段，让我们能够组装个体的完整基因组，并评估所有区域的遗传变异。”

在第一项研究中，欧洲分子生物学实验室、欧洲生物信息学研究所、德国杜塞尔多夫大学等机构的研究人员利用Oxford Nanopore Technologies的测序平台对1,019个基因组进行分析，鉴定出缺失、重复、插入、倒位及其他结构变异（SV）1。

利用一种称为“基于图数据增强的结构变异分析”（SAGA）的计算方法，研究人员检测到10万个双等位基因结构变异和30万个多等位基因可变数目串联重复序列。

他们在每个样本中发现了15,301至21,529个结构变异，并在967个长读长测序样本中鉴定出167,300个结构变异位点，这些样本还具有对应的短读长测序数据。

其中，相当一部分结构变异此前从未描述过，包括近51%的插入和超过14.5%的缺失。这些结果进一步完善了2023年绘制的“人类泛基因组参考图谱”。

当研究人员深入分析四名罕见病患者的PacBio长读长测序数据时，他们发现每名患者有386个候选结构变异。同时，他们还深入分析了复杂区域内约270个疾病相关基因，有助于在未来疾病研究中提高基因分型的精度。

此外，研究人员指出，未来对大型多样化人群的序列进行类似的SAGA分析，也许能获得其他群体遗传学或疾病相关的信息。

“我们的开放获取资源突出了长读长测序在推动结构变异鉴定中的价值，并为患者基因组中的变异优先级排序提供了指导，” 他们在文中写道。

在另一项研究中，杜塞尔多夫大学、华盛顿大学医学院、杰克森实验室等机构的研究人员测序了65个人类基因组，并构建了130个单倍型基因组组装2。

在分析过程中，研究人员使用了PacBio和Oxford Nanopore测序技术，以及Bionano Genomics光学图谱技术、Strand-seq、Hi-C测序、Iso-seq和RNA测序等技术。

共同通讯作者、杰克森实验室的Christine Beck表示：“这项研究揭示了关键的遗传变异，有助于解释为何疾病风险因人而异。我们的基因组并非一成不变，我们对它的认识同样如此。”

他们的分析涵盖了复杂的结构变异和区域，如主要组织相容性复合体（MHC），并组装了1,246个人类着丝粒。这种方法在每名个体中检测到26,115个结构变异。

研究人员填补了92%的之前组装的缺口，并在39%的染色体中实现了端粒到端粒（T2T）的测序。他们还鉴定出12,919个可移动元件插入（MEI）以及遗传变异周围的结构

共同第一作者、杰克森实验室的Peter Audano表示：“现在我们可以说，‘这里有一个突变，从这里开始，到那里结束。’这是巨大的进步。如今，研究自闭症、罕见病和癌症的科学家将拥有工具来查看我们过去几十年错过的一切。”

基于30名男性的Y染色体组装数据，研究团队对Y染色体的基因组特征和变异有了更深入的了解，其中包括一个异染色质Yq12区域。在此过程中，他们获得了6名参与者的T2T Y染色体组装数据。

“通过这些研究，我们创建了一个全面并具有医学意义的资源，现在全世界的研究人员都可以利用它来更好地了解人类基因组变异的起源，并观察它如何受各种不同因素的影响，”两项研究的共同通讯作者、杜塞尔多夫大学的Tobias Marschall教授说。

原文检索

1. Schloissnig, S., Pani, S., Ebler, J. et al. Structural variation in 1,019 diverse humans based on long-read sequencing. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09290-7

2. Logsdon, G.A., Ebert, P., Audano, P.A. et al. Complex genetic variation in nearly complete human genomes. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09140-6