mTORC1抑制剂通过激活整合应激反应增强Venetoclax对T细胞急性淋巴细胞白血病的治疗效果

本研究针对T-ALL（T细胞急性淋巴细胞白血病）患者存在的BCL-2抑制剂Venetoclax耐药问题，揭示了mTORC1抑制剂Everolimus通过激活PERK-ATF4-BMF整合应激反应（ISR）通路，显著增强Venetoclax对T-ALL细胞的杀伤作用。研究人员采用PDX模型和RNAseq等技术，证实该联合疗法可选择性诱导白血病细胞凋亡而不影响正常T细胞，为克服临床耐药提供了新策略。

在血液肿瘤治疗领域，T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）始终是块难啃的"硬骨头"。尽管风险适应性化疗显著改善了患者预后，但仍有20%儿童和50%成人患者出现原发性耐药或复发。问题的关键在于，多数T-ALL细胞通过上调BCL-xL（B细胞淋巴瘤-extra large）逃逸BCL-2（B细胞淋巴瘤-2）抑制剂Venetoclax的杀伤，形成顽固的"生存堡垒"。

意大利帕多瓦大学（University of Padova）和Veneto肿瘤研究所（Veneto Institute of Oncology IOV - IRCCS）的Loredana Urso和Vincenzo Ciminale团队发现，临床常用的mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）抑制剂Everolimus竟能成为攻破这一堡垒的"特洛伊木马"。他们发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究揭示，Everolimus通过激活整合应激反应（ISR）通路，重新唤醒T-ALL细胞对Venetoclax的敏感性，为联合靶向治疗提供了理论依据。

研究人员采用多组学技术展开攻关：通过体外细胞系（TALL-1、Jurkat等）和PDX（患者来源异种移植）模型评估药物敏感性；利用RNA测序解析mTORC1抑制后的转录组变化；采用qRT-PCR和免疫印迹验证关键分子表达；借助共聚焦显微镜观察BMF（Bcl-2修饰因子）亚细胞定位；最后通过NOD/SCID小鼠模型验证联合疗法的体内效果。

研究结果层层递进：

1. mTORC1抑制增强Venetoclax敏感性

   实验显示，10μM Everolimus使Venetoclax的CC₃₀（30%细胞毒浓度）降低10-100倍，在TALL-1和PDX13细胞中协同效应最强（Bliss评分>1）。

1. ISR通路的关键作用

   RNAseq发现Everolimus特异性激活ATF4（激活转录因子4）调控网络。qRT-PCR显示DDIT3（编码CHOP蛋白）在敏感细胞中持续上调，其表达曲线与药效正相关。

1. BMF介导凋亡程序

   敏感细胞中BMF mRNA升高8-12倍，蛋白向线粒体转位（共定位指数增加3.5倍）。siRNA沉默BMF使联合用药的细胞凋亡率下降67%，证实其关键地位。

2. 体内验证治疗潜力

   PDX13模型显示，联合用药使外周血白血病细胞占比从78%降至9%，且BIM mRNA上调4.3倍。ISR抑制剂ISRIB可完全阻断该效应，证实通路特异性。

这项研究创新性地串联起两条重要通路：mTORC1通过调控ISR影响BCL-2家族蛋白的"生死平衡"。临床转化价值在于，Everolimus作为已上市药物，与Venetoclax联用可快速进入临床验证，尤其对BCL-xL高表达的难治性T-ALL患者具有突破性意义。研究还提示ATF4-CHOP-BMF轴可作为预测疗效的生物标志物，为精准医疗提供新思路。该发现不仅为T-ALL治疗开辟新途径，更为理解代谢应激与凋亡调控的交叉对话提供了范式。