中国人群中NOTCH3基因变异与阿尔茨海默病及额颞叶痴呆的临床关联性研究

本研究针对中国早发性阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)患者，通过全外显子测序技术筛查NOTCH3基因变异，发现4个半胱氨酸改变型变异(p.R544C/p.R558C/p.R587C/p.R640C)可能致病，发生率达0.7%。研究首次揭示NOTCH3变异在非CADASIL痴呆表型中的潜在作用，为理解神经退行性疾病与脑血管病理的交叉机制提供新视角。

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)的遗传机制仍有大量未解之谜。尽管已知APP、PSEN1等基因突变可导致AD，MAPT、GRN等基因与FTD相关，但约75%的FTD和87%的早发性AD病例仍无法用已知基因变异解释。更引人深思的是，NOTCH3基因突变通常与脑血管病CADASIL（伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）相关，但其在AD/FTD中的作用长期被忽视。这种认知空白促使研究者们追问：NOTCH3是否可能是连接脑血管病变与神经退行性疾病的"缺失环节"？

首都医科大学宣武医院神经内科的研究团队对此展开了深入探索。他们建立了包含304例早发性AD和261例FTD的中国汉族患者队列，采用全外显子测序(WES)结合多组生物信息学分析工具(PolyPhen-2/SIFT/PROVEAN等)，系统筛查了NOTCH3基因变异。这项发表在《Alzheimer's Research & Therapy》的研究首次揭示，中国痴呆患者中存在NOTCH3基因的"双重身份"——既可能引发典型CADASIL，也可能导致AD/FTD样表型。

关键技术方法包括：1) 建立临床特征明确的AD/FTD患者队列（符合NIA-AA和Rascovsky诊断标准）；2) 全外显子捕获测序（平均深度205×）；3) 基于ACMG指南的变异致病性分级；4) 神经影像学评估（MRI显示脑萎缩模式和白质病变）。

主要研究结果如下：

变异谱系特征

在565例患者中发现5个NOTCH3变异，其中4个为EGFr结构域半胱氨酸改变型变异（p.R544C/p.R558C/p.R587C/p.R640C），均被ACMG评为可能致病。这些变异破坏表皮生长因子样重复序列(EGFr)中保守的半胱氨酸配对，导致异常二硫键形成。值得注意的是，p.R544C是东亚人群CADASIL的热点突变，但本研究首次发现其与FTD相关。

临床表型异质性

携带NOTCH3变异的患者表现出显著异质性：

• p.R587C变异家系呈现典型bv-FTD症状（行为脱抑制、淡漠）

• p.R558C携带者表现为AD样记忆障碍

• p.R640C病例合并明显精神症状

  所有患者MRI均显示轻度脑室周围白质高信号，但缺乏CADASIL特征性的颞极和外囊受累。

新发现变异争议

研究者还报道了一个位于异二聚化结构域(HD)的新变异p.L1519Q，该变异在AD样痴呆家系中与疾病共分离，但缺乏典型CADASIL的血管病理特征，提示NOTCH3可能通过非血管机制影响神经退行过程。

这项研究的重要结论在于：NOTCH3变异构成了中国早发性痴呆的遗传组分（0.7%），其表型谱远超传统CADASIL范畴。特别值得注意的是，p.R544C/p.R587C等变异可能通过双重机制致病——既引起脑血管损伤，又直接干扰Notch信号通路（该通路与Aβ生成和tau磷酸化密切相关）。

临床启示尤为深刻：对于表现为AD/FTD但伴有白质病变的患者，应考虑NOTCH3基因检测。然而研究也存在局限性，如缺乏脑脊液生物标志物验证，未能明确区分是NOTCH3直接导致神经退行性变，还是与AD/FTD病理共存。未来研究需结合病理检查，探究NOTCH3蛋白聚集与Aβ/tau沉积的空间关系，这将为理解脑血管因素在痴呆发病中的作用提供新范式。