WWP2通过降解MAVS抑制NLRP3炎症小体激活缓解脑缺血/再灌注损伤的机制研究

为解决脑缺血/再灌注损伤(CI/RI)中NLRP3炎症小体过度激活的难题，研究人员揭示了E3泛素连接酶WWP2的关键作用。通过氧糖剥夺/复氧模型和大脑中动脉闭塞(MCAO)实验，发现WWP2过表达可降解线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)，阻断其与NLRP3的相互作用，从而抑制NLRP3线粒体转位和炎症小体激活。研究还发现TDP-43核输出通过(UG)n元件促进WWP2降解，为CI/RI治疗提供了新靶点。

这项突破性研究揭示了E3泛素连接酶WWP2在脑缺血/再灌注损伤(CI/RI)中的神经保护机制。当大脑遭遇缺血再灌注打击时，小胶质细胞内的WWP2水平显著下降，导致线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)异常积累。有趣的是，WWP2就像精准的"分子剪刀"，通过泛素化降解途径将MAVS"大卸八块"，成功阻断了MAVS与NLRP3炎症小体的"秘密会面"，从而抑制了NLRP3向线粒体的"非法移民"。

更令人惊叹的是，研究团队发现了TDP-43这个"幕后黑手"——当脑缺血发生时，核内TDP-43会"叛逃"到胞浆，通过结合WWP2 mRNA的3'UTR区(UG)_n元件，像"拆弹专家"一样拆解WWP2的稳定性。这一发现为开发新型神经保护剂提供了双重靶点：既可增强WWP2的"战斗力"，又能阻断TDP-43的"破坏行动"。该研究为临床上防治脑卒中后继发性神经损伤提供了全新的治疗策略。