靶向蛋白质组学揭示Tofersen治疗SOD1-ALS的新型生物标志物动态响应谱

本研究通过NULISA™技术平台对28例SOD1-ALS患者进行纵向蛋白质组学分析，首次系统揭示了tofersen治疗下神经丝蛋白（NfL/NfH）、淀粉样蛋白（Aβ1-40/42）、神经肽Y（NPY）及神经pentraxin家族（NPTX1/2/R）等标志物的时序性动态变化，为ALS临床试验提供了多维度生物标志物评估体系。

研究背景

Tofersen作为首个获批用于SOD1-ALS的反义寡核苷酸（ASO）药物，其治疗机制与生物标志物响应模式亟待阐明。既往研究证实神经丝蛋白（NfL/NfH）可作为早期疗效指标，但更全面的蛋白质组动态仍属未知。

研究方法

采用NULISA™中枢神经系统疾病120靶标面板，对9例高应答SOD1-ALS患者（选自德国早期用药计划EAP队列）的脑脊液（CSF）和血清进行纵向分析，时间点涵盖基线、3/6/12个月治疗期。通过ELISA/ELLA对22例患者验证关键标志物，并采用主成分分析（PCA）和线性混合效应模型解析数据。

关键发现

早期响应标志物（3个月）

• 神经损伤标志物：NfL（下降85%）、NfH（下降76%）与UCHL1（下降62%）同步降低，证实轴突保护效应

• 淀粉样通路：男性患者Aβ1-42下降42%（p<0.01），呈现显著性别二态性

• 突触调节蛋白：NPY下降51%，神经pentraxin家族（NPTX1/2/R）出现早期响应

长期治疗特征（12个月）

• 持续响应：NfL/NfH维持低水平，NPTX1/2/R与临床评分改善显著相关（r=-0.64, p<0.001）

• 炎症激活：GFAP、TNF-α等38种炎症因子上升，与CSF细胞增多症进展吻合

• 代谢重塑：GOT1（谷氨酸代谢酶）早期升高但后期回落，提示阶段性代谢调节

机制启示

1. 时序双相响应：神经保护标志物（如UCHL1）早期下降但12个月回升，可能与ASO触发的神经炎症代偿有关

2. 神经pentraxin临床相关性：NPTX2水平变化与ALSFRS-R评分改善程度高度匹配（R²=0.38），优于传统神经丝指标

3. 性别特异性通路：男性患者Aβ动态响应提示SOD1突变可能通过β-分泌酶（BACE1）途径影响淀粉样代谢

临床价值

建立首个SOD1-ALS多维度生物标志物评估体系：

• 早期疗效预测：NfL+UCHL1组合（AUC=0.92）

• 长期监测：NPTX家族+炎症因子panel

• 性别分层策略：男性患者增加Aβ监测

研究展望

作者建议在C9orf72-ALS中验证NPTX标志物的普适性，并探索tofersen对突触可塑性的直接调控机制。该成果为神经退行性疾病临床试验提供了新型生物标志物开发范式。