Cancer Discovery：抗氧化剂也许会促进乳腺癌转移

虽然抗氧化剂通常有益于健康，但研究人员发现，在某些情况下，细胞内某些抗氧化剂也许会促进癌症扩散。一项新研究表明，线粒体代谢物谷胱甘肽能够帮助癌细胞在低氧条件下存活，从而促进其在体内转移。

线粒体或许是细胞的“能量工厂”，但越来越多的证据表明，这种细胞器也是癌症背后的驱动力。如今，一些新证据发现，线粒体代谢物谷胱甘肽可帮助乳腺癌细胞脱离原发肿瘤、在体内迁移并扎根于其他组织。

这项研究成果于7月31日发表在《Cancer Discovery》杂志上，是首批将特定线粒体代谢物与癌症转移关联起来的研究之一，对在细胞层面研究癌症具有重要意义。

通讯作者、洛克菲勒大学代谢调控与遗传学实验室负责人Kivanc Birsoy表示：“我们希望我们的工作能够吸引更多人关注细胞器及其代谢物与癌症生物学的关系。”

绝大多数癌症死亡是由癌症扩散引起的，而非原发肿瘤的并发症。因此，研究人员多年来一直在寻找那些导致异常细胞脱离原发肿瘤并扩散至其他部位的因素。

代谢物在其中起着关键作用。之前的研究表明，乳酸、丙酮酸、谷氨酰胺和丝氨酸等代谢物分别支持不同的转移阶段。

由于癌细胞内的线粒体不仅负责产生能量，还提供代谢物，因此近期几项研究将线粒体活性与乳腺癌、肾癌和胰腺癌转移关联起来并不令人意外。然而，研究人员一直无法确定背后的具体机制。

在这项研究中，Birsoy及其同事采用了一种新策略，即利用蛋白质标记来区分原发性肿瘤细胞和从乳腺迁移到肺部的肿瘤细胞。研究人员随后分析了这些细胞器中的代谢物，以揭示癌细胞定植时线粒体代谢物是如何变化的。

在数千种线粒体化合物中，谷胱甘肽引起了他们的注意。研究发现，在转移至肺部的癌细胞中，谷胱甘肽水平急剧上升。为了进一步证实这一发现，研究团队使用了一种空间代谢组学技术，能够直接观察谷胱甘肽在肺组织内的分布。

之后，他们将研究重点转向线粒体膜蛋白，筛选出对转移细胞生长至关重要的转运蛋白。结果发现线粒体谷胱甘肽转运蛋白SLC25A39表达升高。这些结果将代谢物及其转运蛋白与癌细胞转移联系起来，证明通过SLC25A39转运蛋白吸收线粒体谷胱甘肽对癌症扩散很重要。

Birsoy及其同事还发现了线粒体谷胱甘肽如何驱动癌症扩散：并非通过抗氧化作用，而是通过信号传导激活ATF4，这是一种帮助癌细胞在低氧环境中生存的转录因子。

这些结果可能具有临床意义，特别是研究团队还发现，乳腺癌肺部转移患者样本中SLC25A39水平升高，而SLC25A39的高表达与乳腺癌患者的总体生存率较差显著相关。

未来，通过阻断其转运蛋白来靶向这种代谢物的小分子有望阻止乳腺癌转移，并且其副作用比针对更常见细胞过程的广谱疗法更小。

不过，从短期来看，这篇论文强调了弄清不同区域内的代谢物如何运作的重要性。

“我们正试图更精准地了解代谢，” Birsoy说道。“不仅仅是一些代谢物水平上升而另一些下降。我们需要观察细胞器，才能更好地了解代谢物如何影响人类健康。”