靶向脑内铁相关蛋白FTL1改善老年认知障碍的机制研究

本研究针对年龄相关认知衰退的分子机制，通过转录组学和质谱技术发现海马神经元中铁蛋白轻链1(FTL1)随年龄增长显著升高。研究人员通过体内外实验证实，FTL1过表达会改变铁氧化状态并诱发突触损伤，而靶向敲除FTL1可逆转老年小鼠的突触分子改变和认知障碍。单核RNA测序揭示FTL1通过调控ATP合成等代谢通路发挥作用，NADH补充能抵消其促衰老效应。该研究发表于《Nature Aging》，为认知老化提供了新治疗靶点。

随着全球老龄化加剧，年龄相关认知功能障碍已成为重大公共卫生问题。传统观点认为大脑衰老是不可逆的刚性过程，但近年研究表明老年大脑仍具有可塑性。海马区作为学习记忆的关键脑区，其突触功能衰退是认知老化的核心特征。然而，驱动这种衰退的分子机制尚不明确，特别是神经元内铁代谢异常与认知障碍的关联机制亟待阐明。

为揭示这一科学问题，加州大学旧金山分校Saul A. Villeda团队在《Nature Aging》发表重要研究。通过整合神经元核RNA测序和突触体蛋白质组学，首次发现铁蛋白轻链1(FTL1)是海马区关键的促衰老因子。研究人员建立多组学技术平台，包括：1）荧光激活细胞分选(FACS)分离年轻(3月龄)与老年(18月龄)小鼠海马NeuN⁺神经元核进行转录组分析；2）同位素标记串联质谱(TMT-MS)检测突触体蛋白质变化；3）单核RNA测序解析FTL1敲除后的基因表达谱；4）DNAzyme荧光传感器动态监测Fe²⁺/Fe³⁺比例。

神经元FTL1随年龄增长上调并与认知负相关

转录组与蛋白质组交叉分析显示，FTL1是唯一在老年海马神经元中同步上调的分子。Western blot证实FTL1蛋白水平与老年小鼠Y迷宫、新物体识别等行为学得分呈显著负相关。

FTL1过表达重现衰老表型

通过神经元特异性病毒载体在年轻小鼠海马过表达FTL1，发现：1）铁稳态失衡：Fe³⁺/Fe²⁺比值升高；2）突触损伤：PSD95⁺兴奋性突触减少40%；3）长时程增强(LTP)减弱；4）认知障碍：新物体识别指数降低35%。

靶向FTL1改善老年认知

利用CRISPR-Cas9构建神经元特异性FTL1条件敲除小鼠：1）突触蛋白NR2A、AMPA受体表达恢复；2）单核测序显示ATP合成相关基因(如Sdhb、Atp5o)上调；3）线粒体ATP产量增加2倍；4）行为学测试显示空间记忆改善。

NADH挽救FTL1毒性

代谢组学发现FTL1通过抑制NADH依赖的氧化磷酸化发挥作用。NADH处理可逆转FTL1过表达导致的神经元突触丢失和认知缺陷，为临床转化提供潜在干预策略。

该研究创新性地揭示神经元FTL1是认知老化的关键介质，其通过扰乱铁代谢-线粒体ATP合成轴驱动突触功能障碍。这不仅为理解正常脑老化提供新视角，更为阿尔茨海默病等神经退行性疾病（已知脑铁代谢异常与疾病进展相关）的治疗带来启示。作者指出，针对FTL1的基因干预或NADH等代谢调节剂可能成为抗衰老的新策略。