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这篇综述系统阐述了氧化应激（ROS）在癌症发生发展中的双重作用及其治疗潜力。文章详细解析了ROS的生成机制（线粒体电子传递链、NOXs等）、调控网络（NRF2-ARE轴、Trx系统等）及其在肿瘤细胞（增殖、转移、耐药）和肿瘤微环境（TME）免疫调控中的关键作用，重点探讨了靶向氧化应激的治疗策略（抗氧化剂、ROS诱导剂、纳米药物等）及其与免疫治疗的协同效应，为癌症治疗提供了新视角。
活性氧（ROS）作为一把"双刃剑"，在癌症中扮演着复杂角色。线粒体电子传递链是ROS的主要"工厂"，其中复合物I通过FMN辅因子和铁硫簇产生O2·-，而复合物III通过Q循环"泄漏"电子形成超氧化物。内质网中的NOX4和细胞色素P450（CYP）等酶系统则构成了ROS的"第二生产线"。这些ROS分子如同细胞内的"信号烟花"，在低浓度时参与生理调控，但过量时则引发氧化损伤。
面对ROS的"火力全开"，肿瘤细胞进化出精密的"灭火系统"。NRF2-ARE轴是关键的抗氧化防御指挥官，当KEAP1感知氧化压力时，NRF2逃避免疫降解，转位入核激活HO-1、GCLC等抗氧化基因。Trx和GSH系统则组成"生化灭火队"，通过电子传递将危险的H2O2转化为无害的H2O。有趣的是，p53在氧化应激中扮演"双面间谍"，既能通过GLS2增强抗氧化防御，又能在重度应激时启动PIGs促进ROS积累。
ROS如同肿瘤生长的"助燃剂"，通过"腐蚀"DNA引发基因组不稳定性——8-氧鸟嘌呤（8-oxoG）等损伤导致复制叉崩塌，为癌变埋下隐患。在信号传导层面，ROS氧化PTP1B的Cys215残基，解除对PI3K/AKT通路的刹车，犹如踩下肿瘤增殖的"油门"。更狡猾的是，ROS还能"绑架"转录因子，让p53的DNA结合域失活，帮助肿瘤细胞逃避生长监控。
当肿瘤准备"开疆拓土"时，ROS又化身"建筑师"：通过激活HIF-1α/VEGF通路"绘制"新生血管蓝图；借助TGF-β/Notch信号促使上皮细胞"变形"为游走性更强的间质细胞（EMT）。但ROS的"热情"也可能过火——超过阈值时会触发铁死亡、凋亡等"自杀程序"，这时肿瘤细胞会启动NRF2等"应急系统"进行自救，这也是化疗耐药的重要机制。
在肿瘤的"社交圈"中，ROS是重要的"社交货币"。癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过MAOA产生ROS，分泌WNT5A"驯服"CD8+T细胞；髓系来源抑制细胞（MDSCs）则利用ROS"瘫痪"T细胞功能，甚至"改写"循环肿瘤细胞（CTCs）的转移程序。而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在ROS浓度影响下"变脸"——高ROS促进M1型"战士"的抗肿瘤活性，低ROS则诱导M2型"叛徒"的免疫抑制。
免疫细胞的"战斗力"也受ROS调控。T细胞活化需要线粒体ROS的"点火信号"，但持续高ROS又会引发T细胞"耗竭"；NK细胞在ROS环境中表面电荷改变，丧失对肿瘤的"黏附力"。这种精妙的"氧化平衡"为免疫治疗提供了新靶点——例如用Zr-CeO纳米酶清除ROS可显著提升PD-1抗体的疗效。
治疗策略分为"灭火"与"纵火"两派。抗氧化剂如高剂量维生素C（静脉给药达30mM）通过Fenton反应"以毒攻毒"；二甲双胍则"切断"线粒体复合物I的能源，让肿瘤细胞"窒息而死"。纳米技术如同"特洛伊木马"，如PTX@TPGS-PBTE NPs能在肿瘤内精准释放紫杉醇并引发ROS风暴。
最富创意的是动态疗法组合拳：光动力疗法（PDT）利用光敏剂产生活性氧"导弹"；声动力疗法（SDT）通过超声波激活声敏剂，穿透深层组织；而化学动力疗法（CDT）则巧妙利用肿瘤微环境的酸性"土壤"，让铁基纳米催化剂持续产生·OH自由基。这些方法联合免疫检查点抑制剂，可同时"消灭敌军"和"唤醒友军"。
尽管前景广阔，ROS靶向治疗仍面临"导航难题"——如何区分生理与病理ROS水平？新型成像技术如18F-FASu PET可实时监测系统xc-转运体活性，而AI辅助的氧化应激预测模型正在提高治疗精准度。线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ在保护正常组织方面展现潜力，而双硫仑等老药新用策略正通过"氧化应激增敏"焕发新生。
这场关于氧化应激的"攻防战"远未结束，随着对ROS时空动态的深入理解，癌症治疗或将迎来"氧化还原精准医学"的新纪元。
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