血红蛋白KDS12025增强伪过氧化物酶活性：神经退行性疾病氧化应激治疗新策略

本研究针对神经退行性疾病中氧化应激的关键病理机制，发现星形胶质细胞血红蛋白(Hb)具有分解H2O2的伪过氧化物酶活性。团队开发出小分子化合物KDS12025，可增强Hb活性100倍，显著改善阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)动物模型的病理表型。该研究发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为靶向氧化应激的治疗提供了全新策略。

在神经科学领域，氧化应激被认为是神经退行性疾病的核心病理机制之一。血红蛋白(Hb)作为血液中经典的氧运输蛋白，其在大脑中的功能长期未被阐明。近期研究发现，海马和黑质中的星形胶质细胞及多巴胺能神经元内存在Hb表达，这种蛋白表现出分解过氧化氢(H₂O₂)的伪过氧化物酶(pseudoperoxidase)活性。然而在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病状态下，过量的H₂O₂会导致星形胶质细胞Hb减少，形成氧化应激与神经退行性变的恶性循环。

为破解这一难题，Woojin Won等研究人员开发出具有血脑屏障穿透能力的小分子化合物KDS12025。该化合物通过其电子供体胺基团，可使Hb的伪过氧化物酶活性提升100倍，即使在Hb水平极低的情况下仍能有效分解H_{22。研究团队通过等温滴定量热法(ITC)和分子对接模拟证实，KDS12025能与Hbβ亚基结合，稳定Hb、H2O2和化合物三者形成的复合物。}

关键技术方法包括：1) 建立H₂O₂分解活性检测体系(Amplex Red和ROS-Glo法)；2) 使用APP/PS1转基因小鼠、A53T α-突触核蛋白过表达小鼠和SOD1^G93A小鼠分别模拟AD、PD和ALS病理；3) 激光散斑对比成像(LSCI)评估脑血流灌注；4) 基因沉默技术验证Hbβ的功能必要性；5) 人脑组织样本(3例AD患者和对照)的免疫组化分析。

KDS12025增强Hb过氧化物酶活性

通过剂量反应曲线证实KDS12025的EC₅₀为0.04 μM，显著优于先导化合物HTPEB。在Hb浓度仅为0.03 μg/mL时，KDS12025仍能实现20%的H₂O₂分解效率。分子对接显示KDS12025与Hbβ亚基42-50位残基形成的口袋结合(ΔG_bind=-16.5 kcal/mol)，其甲氧基和N1胺基团分别参与疏水相互作用和氢键网络形成。

神经退行性疾病模型的治疗效果

在APP/PS1小鼠中，3 mg/kg/day剂量的KDS12025通过口服给药即可逆转记忆障碍，降低海马区反应性星形胶质细胞标志物GFAP表达。在A53T PD模型中，治疗显著改善运动功能，恢复黑质多巴胺能神经元数量。最引人注目的是在SOD1^G93A ALS模型中，KDS12025将小鼠中位生存期从140天延长至168天，这是目前报道中首个能同时延缓发病和延长生存期的小分子化合物。

星形胶质细胞Hbβ在疾病中的变化

AD患者海马组织分析显示，星形胶质细胞Hbβ表达较对照组降低47%。在PD模型小鼠的黑质区，同侧SNpc的Hbβ水平较对侧下降35%。基因沉默实验证实，敲低星形胶质细胞Hbβ会完全消除KDS12025的治疗效果，而神经元Hbβ敲除则无此效应，说明星形胶质细胞Hb是化合物的关键作用靶点。

抗衰老及系统性疾病应用潜力

在30月龄老年小鼠中，KDS12025能恢复萎缩星形胶质细胞的形态，将寿命延长19%。在胶原诱导性关节炎(CIA)模型中，该化合物显著减轻关节炎症，展示出对系统性疾病的应用前景。

这项研究首次阐明星形胶质细胞Hb的抗氧化功能机制，开发出首个靶向增强Hb伪过氧化物酶活性的化合物KDS12025。该分子不仅能有效中断氧化应激与神经退行性变的恶性循环，还具有不干扰Hb氧运输功能的独特优势。研究为AD、PD、ALS等疾病的治疗提供了全新干预策略，其作用机制也可能适用于其他H₂O₂相关的系统性疾病。未来需要进一步探索KDS12025在人体中的安全性和有效性，以及其对外周组织氧化应激的调节作用。