腺苷激酶与ADAL协同解毒修饰腺苷以保障代谢稳态

本研究揭示了RNA降解产物N6-甲基腺苷(m6A)、N6,N6-二甲基腺苷(m6,6A)和N6-异戊烯腺苷(i6A)的毒性机制，发现腺苷激酶(ADK)与腺苷脱氨酶样蛋白(ADAL)通过"磷酸化-脱氨"双酶级联反应将其转化为IMP解毒。该通路缺陷会导致修饰腺苷累积，通过抑制AMPK和破坏溶酶体功能引发代谢紊乱，为相关遗传病和代谢疾病提供了新机制解释。

在生命活动中，RNA分子承载着大量化学修饰，这些动态可逆的修饰如m⁶A等已被证实参与基因表达调控。然而当RNA降解时，这些修饰核苷的去向及其生理影响却长期未知。近期发表在《Cell》的研究首次揭示：三类常见RNA修饰腺苷——m⁶A、m^6,6A和i⁶A具有细胞毒性，而生物体通过进化保守的ADK-ADAL代谢通路将其转化为无害的IMP，这一发现为理解核酸代谢与细胞稳态的关联提供了全新视角。

研究团队采用多组学联用策略，通过CRISPR-Cas9基因编辑构建ADK/ADAL缺陷模型，结合稳定同位素示踪和分子对接模拟，系统解析了修饰腺苷的代谢命运。利用临床样本队列和转基因动植物模型（包括小鼠和拟南芥），研究人员证实该通路在物种间的保守性。

主要研究结果包括：

1. 1.

   修饰腺苷的毒性特征

   通过14种人源细胞系的高通量筛选发现，m⁶A、m^6,6A和i⁶A在500μM浓度下使细胞存活率降低至对照组的20%-40%。当这些修饰核苷以游离形式存在时，其毒性比RNA结合状态高10倍以上。

2. 2.

   ADK介导的代谢清除

   ADK敲除导致小鼠胚胎致死，幸存新生儿肝脏中三种修饰腺苷水平升高8-15倍。体外实验显示人源ADK对m^6,6A的催化效率(k_cat/K_m=44 mM^-1s^-1)甚至高于天然底物腺苷(19 mM^-1s^-1)。分子对接揭示ADK的L138残基通过疏水作用特异性识别修饰基团。

3. 3.

   ADAL的脱氨作用

   ADAL缺陷小鼠出现葡萄糖耐受不良，其肝脏中累积的m^6,6AMP达到野生型的173倍。晶体结构分析发现ADAL的"DD基序"(D293-D294)通过质子转移机制催化脱氨反应，该过程释放的异戊烯胺可被质谱检测。

4. 4.

   病理机制解析

   累积的修饰AMP通过占据AMPKγ亚基CBS3结构域抑制激酶活性，使脂肪酸合成酶(FASN)表达降低60%。互作组学分析显示，这些修饰腺苷结合溶酶体V-ATPase亚基ATP6V1A，导致其错误定位和pH值升高，引发脂滴减少和细胞死亡。

这项研究首次绘制了RNA修饰腺苷的完整代谢图谱，阐明ADK-ADAL通路缺陷通过"代谢物累积-AMPK抑制-溶酶体损伤"级联反应导致代谢紊乱的分子机制。不仅为ADK相关遗传病（如高甲硫氨酸血症）提供了新的病理解释，还为代谢性疾病干预提供了潜在靶点。特别值得注意的是，该通路在动植物中的高度保守性提示其可能起源于生命进化早期，为研究RNA修饰的生物学意义开辟了新方向。