慢性应激与西式饮食对雄性小鼠心脏功能及蛋白质组学的协同影响：从代谢紊乱到心血管适应不良

这篇研究揭示了慢性应激（CS）与西式饮食（WD）对雄性小鼠心脏功能、代谢状态及行为模式的独立与协同效应。通过整合心脏Langendorff灌流、蛋白质组学及多系统AL（Allostatic Load）评估，发现WD诱发前糖尿病状态（高胰岛素血症、胰岛素抵抗）及快感缺失（anhedonia），而CS导致体重减轻、焦虑样行为及心脏自律性增强、收缩/舒张功能受损。关键发现包括：（1）线粒体功能障碍与先天免疫通路是应激与饮食交互作用的核心靶点；（2）仅当WD与CS共存时心血管AL显著增加；（3）缺血预适应（PC）保护效应在应激心脏中被抑制。该研究为心血管-情感共病（CAM multimorbidity）机制提供了实验依据。

引言：多病共存的现代挑战

心血管、代谢与情感障碍（CAM）共病现象日益普遍，约70%心血管疾病患者伴有≥2种共病症。研究采用C57Bl/6雄性小鼠模型（n=64），通过17周西式饮食（32%脂肪热量）联合2周慢性束缚应激，系统评估了环境压力源对多系统功能的交互影响。

代谢与神经内分泌特征

WD组呈现典型前糖尿病表型：体重增加21%、空腹胰岛素升高2.3倍、HOMA-IR指数倍增，伴随瘦素（leptin）水平上升215%。值得注意的是，CS使体重回调4g（p<0.01），并显著降低瘦素水平（WD+CS组较WD组下降38%）。这种"代谢悖论"提示应激对能量平衡的复杂调控，可能与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活相关。

心脏功能与应激敏感性

离体心脏灌流显示WD特异性损害缺血再灌注（I-R）耐受性（LDH漏出增加27%），而CS独立导致：

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  心率增加15%（420→483 bpm）

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  收缩压峰值降低18%

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  舒张功能指标-dP/dt下降22%

  蛋白质组学揭示线粒体复合物I/III/IV活性抑制是功能受损的关键机制（p<0.05）。

心脏保护的动态适应

缺血预适应（PC）在对照组可减少I-R后舒张末压（EDP）41%，但该效应在CS心脏中完全消失（p=0.013）。WD+CS组呈现独特变化：肌节蛋白（α-actinin-2）表达改变与整合素信号通路异常，提示饮食-应激交互作用特异性地影响细胞骨架重塑。

多系统AL的差异化累积

采用z-score法构建的AL指数显示：

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  行为AL：WD与CS产生叠加效应（WD+CS=241%单因素组）

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  心血管AL：仅WD+CS组显著升高（+58%，p<0.01）

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  全身AL：WD主导（贡献度47%），CS影响被代谢改善部分抵消

分子机制深度解析

IPA通路分析突出三大核心网络：

1. 1.

   能量危机：PPARγ/RXR激活抑制导致脂肪酸β氧化受损

2. 2.

   防御衰竭：谷胱甘肽S转移酶（GST）家族蛋白下调40-60%

3. 3.

   炎症失衡：TNF-α在CS心脏中升高3.2倍（p<0.001）

临床转化启示

研究发现：

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  WD与CS通过不同途径分别诱发快感缺失（anhedonia）与焦虑（anxiogenesis）

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  心脏对复合应激的敏感性高于其他系统

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  线粒体融合蛋白MFN2表达与PC效能呈正相关（r=0.72）

该工作为理解环境压力源如何通过"能量-防御"失衡导致器官特异性脆弱性提供了新视角，提示针对线粒体质量控制的干预可能改善应激相关共病症。