可切除性弥漫性胸膜间皮瘤围手术期纳武利尤单抗或联合伊匹木单抗的II期临床试验及ctDNA分析

本研究针对可切除性弥漫性胸膜间皮瘤(DPM)围手术期免疫检查点抑制剂(ICB)的应用难题，开展了纳武利尤单抗(nivo)单药及联合伊匹木单抗(ipi)的II期临床试验。通过肿瘤全基因组测序(WGS)指导的超灵敏循环肿瘤DNA(ctDNA)残留病灶检测技术，首次证实ICB方案的安全可行性(手术完成率81.3%-85.7%)，并揭示ctDNA动态变化可精准预测手术可行性和无进展生存期(PFS)，为DPM精准治疗提供分子标志物。

弥漫性胸膜间皮瘤(DPM)是一种与石棉暴露密切相关的致命性肿瘤，全球年发病率约3万例。尽管免疫检查点抑制剂(ICB)在不可切除DPM中取得突破，但围手术期应用仍存在两大困境：传统影像学评估标准(mRECIST)难以准确反映胸膜弥漫性生长的肿瘤负荷变化；缺乏预测治疗响应的生物标志物。更棘手的是，DPM极低的肿瘤突变负荷(TMB)使常规液体活检技术灵敏度不足。这项发表于《Nature Medicine》的研究开创性地将肿瘤全基因组测序(WGS)指导的超灵敏ctDNA检测技术应用于围手术期治疗评估，为破解这些临床难题提供了新范式。

研究采用多中心、多组非比较性II期设计，关键技术包括：1) 30例可切除DPM患者分序贯接受nivo单药(240mg q2w×3)或nivo(3mg/kg)联合ipi(1mg/kg)新辅助治疗；2) 匹配肿瘤-白细胞-血浆cfDNA的80×/40×/30×深度WGS测序；3) 基于随机森林算法的肿瘤特异性单核苷酸变异(SNV)检测体系；4) 动态监测新辅助治疗期间(C1D1/C2D1/C3D1)、术前及术后ctDNA水平。

主要终点与安全性结果：

研究达到预设主要终点，nivo组和nivo/ipi组分别有81.3%和85.7%患者按期完成手术。仅各出现1例剂量限制性毒性（肺炎和ALT升高），3级以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为18.8%和7.1%，安全性特征与已知ICB毒性谱一致。

影像学与生存分析：

尽管mRECIST评估的客观缓解率(ORR)较低（nivo组13.3%，联合组0%），但联合组展现出更优生存趋势：中位PFS 19.8个月 vs 单药组9.6个月；中位OS 28.6个月 vs 19.3个月。值得注意的是，8例联合组患者截至数据截止时仍存活，其中5例无复发。

ctDNA动态监测的突破性发现：

1. 1.

   手术可行性预测：未完成手术患者在所有新辅助时间点均显示持续性ctDNA阳性（C3D1阳性率100% vs 手术组7%，P=0.00013），其cfDNA肿瘤分数(TF)显著高于手术组（C3D1中位TF 0.11% vs 0%，P=0.0002）。

2. 2.

   预后价值：C3D1 ctDNA阴性患者PFS显著延长（19.84 vs 1.41个月，HR=0.32，P=0.027），术前ctDNA清除（≥95% TF降低）者PFS延长6倍以上（23.26 vs 1.68个月，P=5.9×10^-5）。

3. 3.

   复发预警：术后ctDNA再现较影像学复发平均提前3.2个月，如患者CBUAD_0008术后4个月ctDNA转阳，8个月后出现影像学进展。

讨论与意义：

该研究首次证实肿瘤WGS指导的ctDNA检测可克服DPM低TMB带来的技术障碍（中位861个SNVs/样本），灵敏度达0.005% TF。相较于传统mRECIST评估（仅2例PR患者显示影像学退缩），ctDNA动力学更早、更精准地反映了肿瘤生物学行为变化。特别是在联合治疗组中观察到的持久生存获益，为III期临床试验设计提供了重要依据。未来需要探索ctDNA指导的适应性治疗策略，如对术前ctDNA持续阳性患者强化新辅助方案。这项研究不仅为DPM建立了首个分子残留病灶(MRD)监测体系，其WGS-based液体活检平台对其它低突变负荷肿瘤的精准治疗也具有重要借鉴价值。