多族群脑蛋白质定量性状位点精细定位揭示神经精神疾病的跨祖先共享遗传机制

本研究通过整合1,362例非洲裔、拉丁裔和非裔美国人的脑蛋白质组数据，采用多族群pQTL（蛋白质定量性状位点）精细定位技术MESuSiE，鉴定出858个跨祖先共享的因果pQTL，其中29%为编码变异。研究首次系统揭示了脑蛋白表达的遗传调控在阿尔茨海默病、精神分裂症等21种神经精神疾病中的跨族群保守性，为开发普适性治疗靶点提供了重要依据。

在神经精神疾病研究领域，一个长期存在的困境是：基于欧洲人群的遗传发现能否推广到其他族群？现有证据表明，当使用欧洲人群的参考数据预测非欧洲人群疾病风险时，准确性可能下降60-80%。更令人担忧的是，药物靶点开发主要依赖欧洲人群数据，这可能导致跨族群疗效差异。这种"欧洲中心主义"的研究模式，使得我们无法区分真正的生物学差异与单纯由连锁不平衡（LD）或等位基因频率差异造成的假象。

为破解这一难题，由Aliza P. Wingo和Thomas S. Wingo领衔的研究团队在《Nature Genetics》发表了里程碑式成果。该研究创新性地整合了1,362例涵盖非洲裔美国人（AA）、拉丁美洲裔（Hispanic）和非西班牙裔白人（NHW）的死后脑组织样本，采用多族群蛋白质定量性状位点（pQTL）精细定位技术，系统揭示了脑蛋白表达的遗传调控在神经精神疾病中的跨祖先保守性。

研究团队运用三大关键技术：

1. 1.

   多族群脑蛋白质组分析：通过串联质谱标签技术检测11,748种蛋白质，样本来自Rush大学等5个脑库，经严格质量控制后保留8,884-9,254种蛋白质进行分析。

2. 2.

   MESuSiE多族群精细定位：整合AA、Hispanic和NHW人群的pQTL数据，通过后验包含概率（PIP）识别高置信度因果变异，相比单族群分析将可信集大小中位数从9降至6个SNP。

3. 3.

   跨族群因果推断：采用PWAS（蛋白质组全关联研究）和SMR（孟德尔随机化）双重验证，将858个多族群因果pQTL作为工具变量，关联21种疾病的GWAS数据。

多族群脑pQTL图谱构建

研究首先在三大族群中独立进行顺式pQTL定位，发现NHW人群检出40,087个独立信号，远超既往欧洲人群研究。通过MESuSiE分析，75.9%的因果pQTL（类别PIP>0.5）在三大族群中共享，且富集于外显子区（13%）和启动子区（8%）。

神经精神疾病的蛋白质调控网络

研究鉴定出1,140个候选因果蛋白，其中119个多族群pQTL-蛋白-疾病三联体通过严格验证。值得注意的是：

• •

  阿尔茨海默病中，DOC2A基因的rs1140239（Gly48Ser）同时影响蛋白表达和疾病风险

• •

  精神分裂症相关蛋白显著富集于谷氨酸能突触通路（FDR<0.05）

• •

  焦虑症相关蛋白在树突区室显著聚集，形成3-7个相互作用的分子模块

  

跨祖先预测的临床价值

研究证实多族群因果pQTL指导的蛋白表达预测模型在跨族群应用中保持69%的预测效能（R²比值>0.75）。特别值得关注的是，29%的疾病相关pQTL为编码变异，如POR基因的rs1057868（Ala500Val）同时调控酒精使用障碍、重度抑郁和神经质三大表型，为"一靶多病"策略提供分子基础。

这项研究从根本上改变了我们对神经精神疾病遗传架构的理解：

1. 1.

   突破性发现脑蛋白表达的遗传调控具有高度跨族群保守性，推翻"族群特异性主导"的传统认知

2. 2.

   建立首个多族群脑pQTL资源库，其中858个高置信度因果变异为靶点开发提供"风向标"

3. 3.

   创新性揭示编码变异贡献率达29%，远高于预期，为基于结构的药物设计开辟新途径

正如作者强调，该研究的临床意义在于：当制药公司开发针对DOC2A或POR等靶点的药物时，可以更有信心这些干预措施可能对全球不同族群患者均有效。随着AMP-AD等计划持续推进多族群脑库建设，这种"包容性组学"研究范式将为实现精准医学的公平性奠定基础。