B细胞来源的LTα3与LTα1β2在TNF介导的回肠炎中的差异化保护机制

克罗恩病(Crohn's disease, CD)患者常伴随体重减轻和肌肉萎缩等全身症状，但其机制尚未明确。本研究通过TNFDARE/+小鼠模型，首次揭示B细胞分泌的淋巴毒素LTα3通过拮抗TNF受体信号通路，在维持肠道屏障功能和体重稳态中发挥关键保护作用，而膜型LTα1β2主要促进三级淋巴组织形成。该发现为理解CD全身症状提供了新视角，并为靶向治疗策略开发奠定基础。论文发表于《Nature Immunology》。

克罗恩病(CD)是一种累及胃肠道的慢性炎症性疾病，其特征性病理改变包括回肠透壁性炎症和肠系膜淋巴组织增生。尽管抗TNF疗法已广泛应用于临床，但约30%患者出现治疗抵抗，且伴随的全身症状如体重减轻和肌肉萎缩仍缺乏有效干预靶点。更令人困惑的是，同时靶向TNF和淋巴毒素(LT)的药物治疗CD却遭遇失败，暗示这两种细胞因子在肠道炎症中可能存在复杂互作。

为解析这一科学难题，Emma C. Erlich团队在《Nature Immunology》发表的研究中，利用基因工程小鼠模型和前沿技术手段，揭示了B细胞来源的不同LT亚型在TNF驱动回肠炎中的对立作用。研究发现，可溶性LTα³通过TNFR信号通路发挥抗炎作用，而膜型LTα₁β₂则主要参与三级淋巴组织形成。这一发现不仅解释了既往治疗失败的机制，更为精准干预CD全身症状提供了新靶点。

研究主要采用四种关键技术：1) 骨髓嵌合体技术构建B细胞特异性缺失LTα或LTβ的TNF^DARE/+小鼠模型；2) 全组织透明化三维成像分析肠系膜淋巴结构；3) 代谢笼和EchoMRI系统监测全身代谢变化；4) 单细胞RNA测序解析免疫细胞异质性。人类样本来自手术切除的CD患者肠系膜组织。

B细胞缺失适度加重局部回肠病变

通过骨髓移植构建μMT-TNF^DARE/+嵌合体发现，B细胞缺失导致回肠中性粒细胞浸润增加2倍，IgA⁺浆细胞减少50%，但未改变调节性T细胞比例。

B细胞缺失恢复肠系膜淋巴流动

全组织成像证实B细胞聚集形成的三级淋巴组织是淋巴回流障碍的结构基础，而B细胞缺失虽恢复淋巴流动，却意外加重髓系炎症。

B细胞缺失加剧体重减轻

代谢监测显示μMT-TNF^DARE/+小鼠出现显著瘦体重下降(减少12%)，核心体温降低0.5℃，这与CD患者临床表现高度一致。

分泌型IgA的局部保护作用

PigR基因敲除实验证实，分泌型IgA能减少回肠免疫细胞浸润，但对体重无影响，提示B细胞存在独立于抗体的全身保护机制。

LTα与LTβ的差异化功能

基因编辑揭示B细胞LTα缺失导致：1) 肠道通透性增加2倍；2) 局部IgA⁺细胞减少80%；3) 体重持续下降。而LTβ缺失仅影响淋巴组织形成。

LTα³中和抗体加剧TNF效应

特异性中和LTα³使小鼠48小时内体重骤降5%，伴随回肠TNF水平升高3倍，证实LTα³通过拮抗TNF发挥保护作用。

单细胞解析分子机制

迁移淋巴细胞测序发现：1) LTα³中和选择性清除Lta⁺B细胞；2) 抗炎因子II4i1表达下调；3) IgA浆细胞前体显著减少。

这项研究首次阐明B细胞通过"双轨制"参与CD病理进程：膜型LTα₁β₂驱动淋巴组织增生，而可溶性LTα³则通过TNFR信号拮抗TNF的促炎和消耗效应。这一发现不仅解释了为何泛LT抑制剂治疗CD失败，更提示靶向LTα³-TNFR轴可能是改善CD全身症状的新策略。此外，研究建立的骨髓嵌合体模型为模拟CD全身表现提供了理想平台，而单细胞技术揭示的B细胞异质性为精准免疫治疗开辟了新途径。