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本刊推荐：为解决肥胖异质性与心脏代谢疾病风险关联机制不明的问题，研究人员开展多性状全基因组关联研究，通过构建"解耦表型"识别出266个肥胖增加等位基因同时降低心脏代谢风险的遗传位点，形成8个肥胖遗传亚型，揭示脂肪组织可扩张性、胰岛素分泌等外周机制主导的保护作用，为肥胖精准分型与防治提供新策略。
肥胖作为一种复杂的异质性疾病，已成为全球性的健康挑战。传统上，肥胖主要通过体重指数(BMI)等单一指标来评估，但这远远不能捕捉其多样性——不同个体在病因学、生命历程轨迹和心脏代谢共病等方面存在显著差异。更令人困惑的是，有些人虽然肥胖却保持相对健康的心脏代谢状态(俗称"代谢健康型肥胖")，而另一些人体重正常却出现多种代谢异常。这种脂肪量与心脏代谢风险之间的"解耦"现象背后隐藏着怎样的生物学机制？能否通过遗传学手段对肥胖进行精准分型？这些问题对发展肥胖的精准医学至关重要。
以往的全基因组关联研究(GWAS)已经识别出1,000多个与肥胖风险相关的遗传位点，但这些研究大多关注单一性状(如BMI)，忽略了肥胖的异质性。虽然一些研究尝试寻找能同时影响肥胖和心脏代谢特征的遗传位点，但样本量有限且多使用汇总统计数据，限制了新机制的发现。
为了深入探索肥胖异质性背后的遗传架构，由Nathalie Chami和Zhe Wang共同领导的研究团队在《Nature Medicine》上发表了最新成果。研究人员利用英国生物银行(UK Biobank)452,768名欧洲裔参与者的个体水平数据，进行了全面的多性状全基因组分析。他们创新性地设计了连续"解耦表型"，将三种脂肪量性状(BMI、体脂百分比(BFP)和腰臀比(WHR))与八种心脏代谢性状(包括血脂、血糖和血压指标)相结合，通过减去标准化值创建了24种"双性状"表型。通过这一创新方法，他们成功识别出266个独立变异位点(位于205个基因组区域)，这些位点的脂肪量增加等位基因同时与较低的心脏代谢风险相关。
研究团队采用的主要技术方法包括：利用英国生物银行大规模人群队列的遗传和表型数据；进行多性状全基因组关联分析(GWAS)和条件分析；使用贝叶斯共定位算法验证信号；通过噪声增强型混合模型进行遗传聚类分析；构建遗传风险评分(GRS)并验证其与表型的关联；开展全表型组关联分析(PheWAS)；进行组织和小鼠模型富集分析；利用Olink技术平台进行血浆蛋白质组学分析；采用多种生物信息学工具进行基因优先排序。
基因组筛选发现266个具有心脏代谢保护效应的肥胖增加等位基因
研究人员首先进行了全基因组筛选，旨在识别那些既能增加脂肪量又对心脏代谢健康有保护作用的遗传位点。他们分析了三种脂肪量性状和八种心脏代谢性状，创建了24种"双性状"表型。通过GWAS分析，他们发现了266个独特的先导变异，位于205个基因组区域。其中139个区域是首次在心脏代谢解耦背景下被报道，而其余66个区域复制了之前报道的87个位点中的大多数。这一发现将已知的解耦位点数量增加了一倍多，这既得益于更大的样本量，也得益于使用个体水平数据设计新的连续解耦表型。
遗传风险评分(GRSuncoupling)与较高脂肪量但较低心脏代谢性状相关
为了整合这266个变异的影响，研究人员构建了一个遗传风险评分(GRSuncoupling)。为了比较，他们还创建了另一个基于647个与BFP显著相关变异的GRS(GRSBFP)，作为不考虑心脏代谢成分的总体脂肪量代理指标。研究发现，两种GRS都与大多数脂肪量性状的较高值相关，但GRSBFP的效应大小通常更大。然而，与GRSBFP相比，GRSuncoupling与更有利的脂肪分布相关——较高的GRSuncoupling与较低的MRI-derived内脏脂肪组织(VAT)与腹部皮下脂肪组织体积(ASAT)比率、躯干脂肪与臀股脂肪(GFAT)比率和肝脏脂肪分数相关。对于心脏代谢性状，较高的GRSuncoupling与更健康的指标相关，包括较低的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血糖、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，以及较高的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。
GRSuncoupling与心脏代谢结局的保护效应相关但增加承重疾病风险
为了更好地理解遗传 predis 位置对脂肪量和心脏代谢共病的临床影响，研究人员进行了全表型组关联分析(PheWAS)。两种评分都与肥胖风险增加相关，但GRSuncoupling与较低的心脏代谢疾病风险相关，包括脂蛋白代谢紊乱、原发性高血压、非胰岛素依赖型糖尿病、缺血性心脏病、心绞痛和急性心肌梗死。然而，GRSuncoupling也与非心脏代谢性、体重相关疾病的风险增加相关，如蜂窝织炎、膝关节病和静脉曲张，这与GRSBFP相似。
266个解耦先导变异分成8个具有不同心脏代谢特征的簇
研究人员使用NAvMix聚类分析基于与脂肪量和心脏代谢性状关联的相似性，识别出8个具有不同关联特征的簇。其中三个簇(4、7和8)与脂肪量增加和跨多个性状组的保护效应相关，而其他五个簇的先导变异仅与对某一个心脏代谢性状组的保护效应相关。簇特异性GRSs显示出不同的关联特征，例如GRS4与较高的总体脂肪量和有利的脂质和血糖特征相关；GRS7和GRS8主要与较低的TG、较高的HDL-C、较低的HbA1c和血压相关。
GRSuncoupling关联特征在独立队列中得到验证
研究团队在社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究中对GRSuncoupling、八个簇特异性GRSs和GRSBFP与脂肪量和心脏代谢性状的关联特征进行了验证。结果显示，在ARIC中，GRSuncoupling与更健康的心脏代谢特征相关，与UK Biobank中的发现一致。
GRSuncoupling与较低的T2D和CHD发病率相关
研究人员测试了GRSuncoupling和GRSBFP与ARIC和Mount Sinai BioMe Biobank中 incident 冠心病(CHD)和2型糖尿病(T2D)的关联。较高的GRSuncoupling与显著较低的 incident CHD和T2D风险相关，而较高的GRSBFP与较高的T2D风险相关。在按体力活动水平分层的分析中，发现体力活动可以调节GRSuncoupling和GRSBFP对T2D易感性的影响。
GRSuncoupling在生命早期就 predis 较高脂肪量但更有利的心脏代谢特征
在HOLBAEK研究的3,457名丹麦儿童和青少年中，GRSuncoupling和GRSBFP都与较高的总体脂肪量相关。具有较高GRSBFP的参与者更可能呈现血糖异常特征，而GRSuncoupling与中性血糖特征和较低的碱性磷酸酶(ALP)水平相关。此外，较高的GRSuncoupling与较低的 dyslipidemia 风险相关。
解耦位点和总体脂肪量位点具有不同的组织和通路富集特征
研究人员使用DEPICT进行了富集分析，发现BFP相关位点中的基因主要在中枢神经系统(CNS)中富集，而与解耦位点中的基因不在CNS中富集，主要在脂肪组织、心血管系统、消化系统、内分泌系统和肌肉骨骼系统中富集。基因集富集分析复制了先前关于解耦位点的发现，涉及胰岛素信号、葡萄糖稳态、脂质代谢、免疫和炎症反应以及与脂肪组织生物学相关的通路。
解耦GRSs由不同的血浆蛋白质组特征定义
为了进一步描述GRSs的生物学特征，研究人员评估了它们与2,920种Olink-derived血浆蛋白的关联。GRSBFP和GRSuncoupling都与大量蛋白质水平相关，其中208种蛋白质与两种GRS都相关。在这些重叠的蛋白质中，176种(85%)显示效应估计值的方向一致性，可能主要反映脂肪量驱动的效应。另一方面，32种蛋白质显示方向相反的效应，可能突出健康驱动的效应。
基因优先排序识别出涉及各种通路的基因
为了在205个解耦位点中识别推定的因果基因，研究人员使用了14种生物信息学和功能基因组学工具。在1,623个候选基因中，82个被认为是高分基因。这些包括先前描述的与肥胖和心脏代谢性状相反效应相关的基因，如PPARG、FAM13A、PEPD和IRS1。两个得分最高的基因是PCSK1和SMG6。
研究结论和讨论部分强调，通过设计连续解耦性状，研究人员显著提高了发现统计效能，使识别出的解耦位点数量增加了一倍多。基因优先排序和通路及蛋白质分析强调了一系列外周通路在解耦中的重要性。除了为脂肪组织可扩张性、胰岛素分泌和β细胞功能、白色脂肪组织"褐变"、炎症和纤维化提供进一步支持外，还突出了先前未在解耦中涉及的机制，如肝脏脂质积累、肝脏葡萄糖稳态控制和骨骼肌生长与功能。
具有高遗传解耦评分的个体尽管肥胖风险较高，但表现出保护性心脏代谢风险特征。他们的特征与具有高总体脂肪量评分的个体不同，后者心脏代谢风险增加。值得注意的是，这种风险分层在儿童和青少年时期已经明显。总体遗传解耦评分及其八个派生子评分通过描绘不同的心脏代谢风险特征，推进了肥胖的遗传亚型分型。这些遗传亚型可能形成亚型分层治疗、预防和预后的基础，并可能最终有助于肥胖的精准医学。
这项研究的优势包括大样本量、多维度数据整合和创新性的分析策略，但也存在一些局限性，如仅在欧洲裔人群中进行，蛋白质组分析受限于所检测的蛋白质组，以及基因优先排序依赖于现有注释和先前知识。未来研究需要在更多样化的人群中验证这些发现，并进一步探索这些遗传亚型与临床结局的关联及其潜在机制。
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