STING通过IRF3衔接从晚期内溶酶体区室激活NF-κB的信号机制

来自研究人员的最新研究揭示了cGAS–STING通路如何通过高尔基体后内溶酶体信号以延迟动力学激活NF-κB和炎症基因表达，解决了STING诱导NF-κB激活的机制未知问题，发现IRF3作为衔接子招募TRAF6的关键作用，为免疫信号调控和炎症疾病治疗提供新见解。

细胞质中的DNA会激活cGAS–STING（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶–干扰素基因刺激因子）通路，诱导I型干扰素（IFN）和通过NF-κB（核因子κB）的信号传导，从而启动宿主防御和病理性炎症。然而，STING诱导NF-κB激活的机制一直未知。最新研究表明，STING以延迟方式激活NF-κB，发生在其从高尔基体退出到内溶酶体区室之后。NF-κB的激活依赖于IFN诱导的转录因子IRF3（干扰素调节因子3），但不依赖于I型IFN信号。这种激活模式在四足动物中进化保守。机制上，单体IRF3以相对于STING pS³⁶⁶（促进I型IFN反应）延迟的动力学被招募到STING pS³⁵⁸。IRF3与STING pS³⁵⁸的结合诱导其运输到晚期内溶酶体区室，支持TRAF6（肿瘤坏死因子受体相关因子6）的招募和NF-κB的激活。研究还识别出IRF3中一个TRAF6结合基序，便于招募TRAF6。这项工作定义了STING上的信号表面和IRF3在免疫信号中作为衔接子的功能。这些发现表明，STING向NF-κB的信号传递仅在其从高尔基体退出到溶酶体降解之间的短暂时间窗口内 enabled，可能在稳态和危险感知条件下限制炎症。