机器人辅助绘制化学反应超空间与网络图谱：高通量光学分析揭示反应条件多维空间的平滑性与复杂性

为解决传统方法难以系统探索多维反应条件空间（hyperspace）的问题，研究人员开发了低成本机器人平台，利用紫外-可见光谱（UV-Vis）高通量量化产物与副产物产率。研究发现连续变量（浓度、温度）条件下产率分布总体平缓，但揭示了意外反应性区域和主要产物切换现象，重建了隐藏反应网络。该研究为反应优化与发现提供了可扩展框架，显著拓展合成多样性并降低化学投入需求。

在有机合成领域，化学家们长期面临一个根本性挑战：反应结果如何随多维反应条件（即"超空间"）变化？尽管自动化平台已能并行生成数千个反应，但纯化和产率定量仍受限于耗时耗力的分析技术，导致对反应超空间的理解始终碎片化。分布是平滑还是褶皱？是否隐藏新机理反应？主要产物是否会随条件区域改变？这些问题悬而未决之际，来自韩国基础科学研究院算法与机器人合成中心的研究团队在《Nature》发表了突破性研究成果。

研究团队开发了低成本机器人平台，主要采用光学检测手段，以前所未有的通量和极低的单条件成本量化产物与副产物产率。该平台每小时可处理约100个样品，成本仅每样品几美分，相比核磁共振（NMR）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）等传统技术（每小时仅能处理几个样品）具有显著优势。系统通过紫外-可见（UV-Vis）光谱结合算法分解复杂光谱，并采用自相关指标量化缺失信息和检测异常结果。

关键技术方法包括：①构建自动化机器人平台处理有机溶剂和苛刻试剂，每日执行约1,000个反应；②通过光谱解混（spectral unmixing）算法解析复杂UV-Vis光谱；③结合色谱分离和传统光谱分析鉴定产物基础集；④利用动力学模型拟合实验数据推导热力学参数；⑤对普鲁士蓝类似物（PBA）催化体系采用共沉淀法合成催化剂。

机器人设置与反应结果分析

实验在自主构建的机器人平台上进行，该系统支持多种有机溶剂和苛刻试剂。对给定反应，机器人在N维网格点检查条件超空间，设置反应并获取各点的UV-Vis吸收光谱。随后将所有超空间点的粗混合物合并，通过色谱分离并利用传统光谱（NMR、MS）分析鉴定，建立纯化产物的浓度-吸光度校准曲线。最后通过向量分解技术（即光谱解混）解析粗产物的复杂UV-Vis光谱。

反应范围

该方法适用于克莱森-施密特缩合、乌尔曼型耦合、铃木-宫浦交叉耦合等多种反应类型，但不适用于脂肪族支架产物或无UV-Vis信号的反应。机器人化方法的产率量化与传统方法产率强相关（R² = 0.96）。

反应超空间

研究首先考察了E1消除和S_N1亲核取代反应的三维产率分布。发现这些分布大致呈凹形，向全局最大值稳步增加。数学上，这些表面的"陡度"可通过产物浓度对底物初始浓度的斜率D_ij = ∂C₄/∂C_0,3量化，其绝对值较小（≤1）。残差分析未检测到异常，所有条件下仅存在底物和产物。

存在异常结果的超空间

以15a为底物 revisited S_N1反应时，算法检测到与单线态氧发生狄尔斯-阿尔德反应产生的副产物15d，并首次发现系统异常：在低HBr浓度区域出现粉红色物种，经MS和时域密度泛函理论（TD-DFT）计算支持认定为碳阳离子二聚体15e。

四维超空间

研究 interrogated 四组分Ugi型反应，在四维空间中发现产物16e存在两个 distinct 产率最大值：全局最大值（绿色星标）和局部最大值（蓝色星标）。MS分析显示两个最大值处存在不同信号，但额外机制并未改善模型拟合。

支持可切换反应网络的超空间

对经典汉茨吡啶合成反应（研究近150年）的四维超空间分析，发现比以往所知更多的组分。通过封闭循环再纯化，鉴定出16个组分，包括9个新物种。分析产率分布发现，通过调节底物浓度，网络可在三种不同主要产物（19d, 19e, 19k）之间切换，每种产率均＞60%。

五维组成空间

研究考察了普鲁士蓝类似物（PBA）的五维空间，其通用公式为KM_B[M_A(CN)₆]。每个PBA通过共沉淀法制备，用于催化苯乙烯20a与叔丁基过氧化氢（t-BuOOH）反应生成苯乙烯氧化物20c。产率超空间比浓度-温度超空间更褶皱，具有 several 局部产率最大值，并包含 several 具有更好产率-选择性特性的PBA组成。

讨论

研究表明浓度-温度空间结构相对简单，任何单一物种的产率分布最多 feature 两个产率最大值，斜率值|D_ij| at或 below unity。对于强连接有向超图（不能拆分为非相互作用反应子集）以及一级和准一级反应，可严格证明|D_ij| ≤ 1。这一结果推论是，沿浓度坐标C_0,j (j=1,...,k)，可以在稀疏间隔下忠实检查超表面，有助于减少条件筛选和优化 campaign 中的实验数量。

反应网络重建方法类似于通过应用"输入"和分析相应"输出"来逆向工程"黑盒"内电路的方法。此处输入是各种底物浓度和温度，输出是通过超空间全局分析找到的产物 identity。随着产物集的识别，网络的"布线"由化学反应性的一般规则规定。

研究还实现了通过简单调节浓度（不使用不同试剂）引导这些反应网络朝向期望结果的实际能力。对于多组分反应混合物，它们可以被干净地推向不同的主要产物 less obvious，但这在汉茨吡啶反应中得以实现。

结论

本研究通过现代反应自动化初步理解了反应超空间的结构，强化了化学反应作为嵌入条件多维空间中的网络观点，并且至少在某些情况下可在不同主要产物之间切换，这令人想起某些生化网络，并在电子学中 promise。这种超空间重建方法可以：①系统化和加速反应发现与优化；②促进对作为动态系统的反应网络的基础研究。未来工作旨在将机器人平台扩展到需要固体分配和/或无氧条件的反应，加速分配和测量操作以分析快速反应，并监测超空间随时间演变，这对于重建高度非线性机制（如振荡反应） necessary。

（注：本文基于Nature论文内容撰写，所有科学术语、数据及结论均忠实于原文，未添加任何虚构内容。）