Nature：大脑衰老伴随着持家基因的表达下调

随着时间推移，大脑和身体内的细胞会积累损伤，这会加速衰老过程。在人类大脑中，前额叶皮层会发生与年龄相关的变化，这些可能影响晚年的认知功能。

近日，马萨诸塞大学的研究团队厘清了人类大脑衰老过程中伴随的基因组和转录组变化，重点揭示了特定持家基因随时间的表达下降。

这项研究成果于9月3日发表在《Nature》杂志上，提供了人类大脑发育和衰老的关键信息。

共同通讯作者、马萨诸塞大学陈医学院的Michael Lodato表示：“我们发现，在衰老过程中，广泛表达的持家基因（参与稳态调节、翻译、代谢和运输等基本功能）与神经元特异性基因之间存在显著差异。”

研究团队利用基于10x Genomics的单细胞核RNA测序、单细胞全基因组测序以及基于MERFISH的空间转录组学技术，对分离自新鲜冷冻前额叶皮层组织样本的细胞核进行分析。这些样本来自19名神经发育正常的供者，年龄范围从不足1岁到104岁。

基于36.7万个细胞的snRNA-seq图谱，他们在前额叶皮层样本中标记出多个细胞群，包括兴奋性/抑制性神经元、内皮细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞及其前体细胞。

在婴儿期样本中，研究人员观察到神经发育相关基因的表达，并鉴定出与持续发育相关的细胞类型，包括未成熟的神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞前体细胞。

在对10名个体（15至57岁）的研究中，他们发现持家基因表达的短暂增强，同时神经元特异性基因表达出现轻微下降，这些基因在两名婴儿的脑组织中尤为活跃。

之后，研究人员还记录了老年供者的基因表达变化。值得注意的是，单核苷酸变异开始在参与基本功能的持家基因中积累，导致这些基因的表达随年龄增长而下降。相比之下，神经元特异性基因在衰老神经细胞中的表达相对稳定。

“我们发现，基因长度和表达水平都是衰老过程中表达变化的强预测因子，长度短且表达高的持家基因最容易在老年大脑中出现表达丢失，” Lodato谈道。

“令人惊讶的是，这些较短的持家基因同时呈现最高的体细胞突变负荷，表明体细胞突变与年龄相关的表达变化存在关联。”

研究团队通过体细胞突变特征分析验证了这一结论，该分析揭示了与基因长度、基因表达和年龄相关的两个特征。

基于这些结果，研究人员提出可将类似的单细胞基因组学方法应用于人类大脑的其他区域，以继续解析基因表达、体细胞突变与年龄之间的复杂关系。

Lodato指出，后续研究有望梳理动态变化背后的分子机制。“在未来的研究中，我们将重点探讨突变如何导致基因表达下调，” 他谈道。