引言
三十多年前，炎症在心血管疾病中的作用首次被认识到，当时系统性炎症标志物与急性冠状动脉综合征患者的不良结局相关。近年来，研究表明，在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）得到标准治疗的患者中，由高敏C反应蛋白（hsCRP）评估的炎症是未来心血管事件和死亡风险的更强预测因子。然而，广泛使用非精准靶向的“抗炎”药物存在潜在感染风险和成本问题，因此需要更精确的免疫调节方法。训练免疫——一种先天免疫记忆形式——已成为连接ASCVD风险因素与慢性炎症和疾病进展的潜在桥梁。
训练免疫背景
训练免疫现象于2011年首次描述，指先天免疫细胞获得对先前重要暴露的持久、非特异性免疫记忆，从而对后续免疫刺激产生增强或改变的反应。免疫诱导的训练免疫在病原体相关分子模式（PAMPs）与模式识别受体（PRRs）结合后发生，导致细胞信号传导和代谢变化，最终引发长期代谢和表观遗传重编程。
代谢重编程
在分子水平上，免疫刺激导致多种调控通路汇聚，包括细胞代谢的改变（如糖酵解、谷氨酰胺分解、甲羟戊酸途径、三羧酸循环（TCA循环）、精氨酸衍生代谢物和氧化磷酸化），这些对于先天免疫细胞及其祖细胞中功能性训练免疫程序的建立至关重要。训练免疫与中心葡萄糖代谢从氧化磷酸化向有氧糖酵解的转变相关，类似于“Warburg效应”，由雷帕霉素机制靶点（mTOR）调控。糖酵解的抑制在某些模型中可消除训练免疫表型，证明了糖酵解作为关键代谢途径的重要性。此外，谷氨酰胺分解、富马酸盐积累、甲羟戊酸途径以及精氨酸及其代谢物也参与训练免疫的诱导。
表观遗传重编程
细胞代谢物的变化作为染色质修饰酶的底物和辅因子，导致先天免疫反应相关基因的表观遗传重编程。表观遗传重编程对于长期先天免疫记忆的建立和维持至关重要。训练免疫中研究最深入的表观遗传修饰包括启动子区的组蛋白H3 lysine 4三甲基化（H3K4me3）以及启动子和远端增强子区的组蛋白H3 lysine 27乙酰化（H3K27ac）。此外，抑制性组蛋白修饰（如H3K9me3）的减少以及长链非编码RNA（lncRNAs）也扮演着关键角色。最近的研究还发现训练免疫与组蛋白乳酸化（如H3K18la和H3K27la）增加有关。
外周与中枢训练免疫
最初，训练免疫在循环单核细胞中被发现（即外周训练免疫），但其长期持续性依赖于骨髓祖细胞水平的表观遗传重编程（即中枢训练免疫）。中枢训练免疫解释了半衰期短的终末分化细胞（如巨噬细胞）如何也能表现出“记忆”。
心血管疾病中的训练免疫
训练免疫的特征包括长期加剧的炎症以及产生IL-1β和IL-6的倾向增加，这会加重ASCVD。研究报道，有症状的动脉粥样硬化患者、急性心肌梗死（AMI）患者以及hsCRP升高的不稳定型心绞痛患者的循环单核细胞均表现出训练免疫的特征。训练免疫还被证明可驱动适应不良的促凝血活性，将先天免疫记忆与免疫血栓形成联系起来。
心血管风险因素与训练免疫
多种已知的ASCVD风险因素可促进训练免疫状态。
- •
糖尿病：高血糖通过代谢和表观遗传机制重编程造血干细胞（HSCs）和单核细胞，促进髓系生成，加速动脉粥样硬化，即使血糖恢复正常后仍持续存在，这被称为“高血糖诱导的训练免疫”或“代谢记忆”。
- •
肥胖：肥胖诱导先天免疫细胞重编程，即使在体重减轻后，单核细胞仍保留残余的高炎症表型，这被称为“肥胖记忆”。内脏脂肪组织（VAT）比皮下脂肪组织（SAT）具有更强的诱导训练免疫的潜力。
- •
高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症患者的单核细胞表现出训练免疫表型，即使他汀类药物降低胆固醇水平后，单核细胞高反应性也未逆转。氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和脂蛋白(a) [Lp(a)]也能直接诱导训练免疫。
- •
西方饮食：富含热量的西方饮食可通过NLRP3炎症小体和IL-1β诱导骨髓祖细胞的转录组和表观基因组重编程，导致高反应性表型并加速动脉粥样硬化。
- •
高盐饮食：高盐饮食可诱导造血干祖细胞（HSPCs）的先天免疫启动和训练，涉及NR4a转录因子家族下调和线粒体氧化磷酸化受损。
- •
慢性压力：慢性压力通过交感神经系统导致造血干细胞和祖细胞（HSPCs）增殖，增加炎症单核细胞的输出，加速动脉粥样硬化。儿茶酚胺（如肾上腺素）可诱导单核细胞的训练免疫。
- •
慢性炎症性疾病：如HIV、风湿性疾病（如原发性干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）、牙周炎等，均与训练免疫表型相关。
- •
其他：肾脏疾病中的尿毒症毒素（如硫酸吲哚酯）、激素（如醛固酮）以及感染（如COVID-19）也被报道可诱导训练免疫。
心血管疾病中的免疫调节试验
多项随机对照试验表明，免疫调节药物可降低心血管事件风险。靶向IL-1β的卡纳单抗（CANTOS试验）在既往MI且hsCRP升高的患者中显示出心血管事件的减少。靶向IL-6的齐尔替韦单抗（Ziltivekimab）在RESCUE 2期试验中显著降低了炎症和血栓形成生物标志物，其3期试验（ZEUS, ARTEMIS）正在进行中。秋水仙碱（COLCOT, LoDoCo2试验）在MI或慢性冠心病患者中降低了主要不良心血管事件风险，但在OASIS-9/CLEAR SYNERGY试验中对PCI后的MI患者未见益处。低剂量白细胞介素-2（Aldesleukin, IVORY试验）可增加调节性T细胞（Tregs），显示出潜在应用前景。然而，低剂量甲氨蝶呤（CIRT试验）未能减少心血管事件。
结论与未来展望
系统性炎症是ASCVD及其并发症发病机制的核心。针对炎症的治疗在已确诊的ASCVD中显示出益处，但需要更精准的免疫调节方法。训练免疫作为连接ASCVD风险因素与慢性炎症的关键机制，其代谢和表观遗传机制的深入理解将有助于开发下一代靶向疗法。ASCVD风险因素很少孤立存在，训练免疫可能具有累积效应。未来研究应利用大型组学数据集和先进分析工具，阐明训练免疫的共享机制和累积效应，为ASCVD的精准预防和治疗提供信息。
