引言
肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占85%。早期诊断率低和隐匿性转移率高限制了传统治疗的生存获益。传统的TNM分期系统难以充分反映肿瘤异质性和疾病的动态分子演变，影响复发预测和预后分层。近年来，微小残留病灶（MRD）检测技术，特别是超灵敏液体活检技术的进展，在很大程度上克服了传统影像学的局限性，为肺癌的全程精准管理提供了变革性手段。
ctDNA-MRD技术的出现与发展
MRD检测技术发展始于20世纪90年代，最初应用于评估血液系统恶性肿瘤的分子缓解。随着液体活检技术的进步，该方法逐渐扩展到实体瘤。2013年，Dawson等人系统描述了循环肿瘤DNA（ctDNA）的生物学特征，成为实体瘤ctDNA-MRD检测的转折点。ctDNA是程序性肿瘤细胞死亡后释放到外周血中的游离DNA片段，长度通常为90-150个碱基对，携带肿瘤特异性遗传改变，为实体瘤的MRD检测提供了分子基础。
下一代测序（NGS）技术彻底改变了实体瘤中基于ctDNA的MRD检测。超深度测序（>100,000×覆盖度）、针对患者特异性体细胞突变的个体化panel以及分子条形码错误校正技术的结合，显著提高了检测的敏感性和特异性。当前平台可检测低至0.01%的变异等位基因频率（VAF），特异性超过99%。研究表明，连续MRD监测可在影像学发现复发前4至6个月预测复发风险，为早期临床干预提供了关键窗口。
MRD与临床应用场景的优化
当前肿瘤治疗模式在很大程度上依赖于解剖成像和病理分期，两者均难以捕捉肿瘤的时空异质性。“一刀切”的治疗方法常导致临床失衡。基于动态生物标志物监测的适应性治疗模式应运而生，MRD检测是该方法的核心，实现了“监测-干预-再监测”的闭环管理循环，为个体化的治疗升级或降级提供了坚实基础。
强化治疗：精准干预的进阶之路
MRD阳性被认为是NSCLC复发的关键预测因子。研究表明，术后MRD阳性患者相比MRD阴性患者的复发风险高出4至6倍，其预后准确性显著优于TNM分期。CheckMate 816试验报告显示，新辅助免疫治疗（纳武利尤单抗联合化疗）后持续存在ctDNA的患者，其无事件生存期（EFS）比达到ctDNA清除的患者短11.7个月。NADIM II研究进一步证实了MRD的预后价值，显示新辅助免疫治疗后持续ctDNA阴性的患者一年总生存（OS）率为100%。
从强化治疗中获益的程度因MRD阳性患者的病理亚型而异。与肺腺癌相比，肺鳞癌表现出更高的组织坏死指数、升高的Ki-67增殖率以及更强的血管侵袭倾向。这些侵袭性生物学特征与较高的术后MRD阳性率及增加的复发转移风险相关。基于这些发现，对于MRD阳性的NSCLC患者，特别是那些具有鳞状组织学、TP53突变或持续高丰度MRD的患者，可能受益于基于分子图谱与治疗强度匹配的个体化升级策略。
降级治疗：分子残留动态清除指导的优化管理
对于根治性手术后MRD状态为阴性的早期和局部晚期NSCLC患者，MRD正成为辅助治疗决策的关键生物标志物。DYNAMIC研究表明，未接受化疗的MRD阴性患者两年无复发生存（RFS）率达到92%，与接受化疗的患者相当。回顾性分析发现，术后一个月MRD阴性的I-III期肺癌患者中，接受辅助化疗与未接受化疗者的三年RFS率无显著差异，甚至I期患者接受化疗后RFS更差。
长期随访数据表明，辅助化疗可能对MRD阴性患者无益，甚至可能因破坏免疫微环境而促进复发。因此，对于新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）且MRD持续阴性的患者，省略术后辅助免疫治疗的降级策略可能提供更精准、有益的治疗选择。
药物假期：生物标志物引导的精准间歇治疗
动态MRD监测的应用已超越围术期决策，扩展到晚期患者的精准干预。前瞻性研究显示，在靶向治疗和局部治疗后达到影像学完全缓解（CR），且连续三次MRD检测均为阴性的EGFR/ALK阳性NSCLC患者，采用药物假期策略可获得中位9.1个月的无治疗间隔。这种方法还将中位无进展生存期（mPFS）延长至18.4个月，显著降低了3级及以上不良事件的发生率和治疗成本。
基于靶向治疗药物假期的成功经验，研究人员开始探索驱动基因阴性晚期NSCLC免疫治疗药物假期的可行性。真实世界证据表明，对于部分获得持续疾病控制的患者，停药约两年后的OS与继续治疗者相当。这种由ctDNA-MRD引导的全程管理模型，即“治疗-间歇-监测-再治疗”循环，在分子水平上延迟了耐药克隆的出现，在临床层面通过合理降级提高了患者生活质量，在卫生经济学层面降低了医疗成本，推动了晚期肿瘤管理向可暂停、可重启的慢性病模式转变。
TNMB分期
传统的TNM分期系统仅考虑解剖学特征，忽略了肿瘤生物学异质性和系统性侵袭，限制了其预后分层的准确性，尤其对于早期NSCLC患者。整合MRD评估的新型四维TNMB（Tumor-Node-Metastasis-Biology/Blood）分期系统应运而生，该系统整合了动态生物学监测参数，克服了传统分期的静态限制。
TNMB分期模型通过引入“B”组分（代表生物学（Biology）分子病理特征或血液（Blood）循环生物标志物如ctDNA/MRD状态）来改进复发风险分类。生物学TNMB模型使用组织衍生的分子分类器（如11-14基因表达特征）进行风险分层，使患者能够进行分期迁移。血液TNMB系统将传统TNM解剖分期与基于血液的ctDNA/MRD状态相结合，MRD阴性者定义为B0，阳性者定义为B1。
研究表明，TNMB模型相比传统TNM分期显著提高了预后准确性。临床实践中，TNMB分期系统为指导个性化治疗策略提供了宝贵框架，包括手术决策、辅助治疗选择以及晚期管理策略的制定。
MRD的局限与挑战
尽管MRD引导的适应性治疗取得了显著进展，但仍面临一些技术和临床挑战。首先，缺乏普遍接受的MRD结果解读标准。单次MRD阳性表明复发风险增加，但不足以强制临床干预，其真正的临床价值仍需通过纵向动态监测来确认。即使进行系列MRD检测，当前平台的敏感性在不同研究中介于41%至76%之间，存在较高的假阴性风险，特别是在具有特定转移模式的患者中。
此外，生物学因素使MRD解读复杂化。循环ctDNA的绝对浓度并不总是与肿瘤进展呈稳定的线性关系。因此，MRD分析不能可靠地反映原发肿瘤活性或准确判断新转移灶的存在、大小或空间分布。ctDNA-based MRD检测存在固有盲区，特别是在超低疾病负荷状态下。血脑屏障（BBB）等解剖学屏障严重限制了ctDNA进入体循环，导致中枢神经系统受累患者的检测敏感性极低。
未来展望
MRD检测技术在很大程度上解决了传统TNM分期在预测肺癌复发和生存方面的局限性。其在适应性治疗策略中的临床效用日益凸显，正在推动NSCLC管理范式从连续、非特异性治疗向分子引导的间歇性治疗模式转变。
未来，克服现有挑战需要综合性的科技进步，重点包括：技术创新，如进一步优化第三代液体活检技术；多组学整合，结合基因组学、表观遗传学、转录组学和免疫微环境数据；检测流程的标准化；以及大规模前瞻性验证研究。通过这些努力，精准肿瘤学将推动肺癌管理进入全周期分子控制的新时代，实现实时、个体化、适应性的治疗策略，优化患者生存结局和生活质量。
