穆罕默德·阿尔努哈利（Mohammed Alnukhali）|亚历西亚·福尔诺尼（Alessia Fornoni）|艾伦·波拉克（Alan Pollack）|阿尼斯·艾哈迈德（Anis Ahmad）
迈阿密大学生物化学与分子生物学系，西尔维斯特综合癌症中心/米勒医学院（Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center/Miller School of Medicine）
摘要
背景
透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）表现出独特的代谢特征，表现为胆固醇和中性脂质的过度积累。这种表型主要源于von Hippel–Lindau（VHL）肿瘤抑制因子的丢失，从而导致缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors, HIFs）的稳定。这种改变的脂质环境使ccRCC细胞能够持续生长、逃避免疫监视，并抵抗现有的系统性治疗。越来越多的证据表明，类似的脂质代谢紊乱在癌症治疗过程中也会导致肾脏损伤，这表明胆固醇代谢失调是肿瘤进展与治疗引起的肾毒性之间的共同病理基础。
综述范围
本综述汇集了机制学、临床前和转化医学的研究成果，阐明了胆固醇调节缺陷——特别是ABCA1介导的胆固醇外排能力下降——如何促进肿瘤的侵袭性，并增加肾脏对放射治疗、酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的敏感性。我们研究了暴露于治疗压力下的ccRCC细胞和肾实质细胞中的脂滴动态、胆固醇酯生物学以及线粒体功能的变化。
主要结论
在各种ccRCC治疗方法中，脂质积累都会导致肾脏损伤，尤其是足细胞（podocytes）会因胆固醇过载、氧化应激和炎症信号传导而出现细胞骨架和裂隙隔膜损伤、蛋白尿以及进行性肾小球损伤。在肿瘤内部，ABCA1的抑制会促进脂滴的扩大，增强对治疗的耐药性，并加剧微环境中的代谢负担。
未来方向
通过LXR激动剂、环糊精或增强ABCA1功能的策略来恢复胆固醇平衡，有望在限制肿瘤生长的同时减轻肾脏毒性。脂质组学（lipidomics）、代谢成像和基于生物标志物的分层技术的进步，可能有助于实现将代谢矫正与有效的肿瘤学治疗相结合的精准医疗方法。
引言
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见且临床侵袭性最强的肾癌类型，占所有肾癌病例的70-80% [1], [2], [3]。该肿瘤起源于近端小管的上皮细胞，其特征是细胞内脂滴和糖原的积累 [4], [5], [6]。von Hippel–Lindau（VHL）肿瘤抑制基因的丢失是ccRCC的核心分子事件。这一改变导致缺氧诱导因子（HIF-1α和HIF-2α）的稳定，使细胞代谢转向增强脂质合成和储存 [7], [8]。这些代谢适应促进了肿瘤的存活、增殖和治疗抵抗 [9]。
临床上，ccRCC预后较差。肺、肝和骨的转移较为常见，晚期疾病的五年生存率低于15% [10], [11]。标准化疗效果有限，尽管靶向治疗和免疫疗法提高了生存率，但其使用往往受到肾脏毒性的限制 [12], [13]。
现代ccRCC的管理策略越来越多地依赖于结合靶向药物和免疫疗法的联合方案 [14]。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如苏尼替尼（sunitinib）和帕唑帕尼（pazopanib）可抑制VEGF介导的血管生成，而免疫检查点抑制剂（ICIs）如纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）可增强抗肿瘤免疫反应 [15], [16]。尽管这些治疗方法有益，但由于获得性耐药性和治疗相关的毒性（尤其是肾脏损伤 [17], [18]），它们常常面临局限性。在肾实质细胞中，治疗压力会破坏胆固醇代谢，不仅导致中性脂质积累，还会使脂滴中胆固醇酯和其他中性脂质富集 [19], [20]。这种成分变化促进了脂滴的扩大，损害了线粒体功能，并增加了对氧化和炎症损伤的敏感性，这些特征在治疗后出现的肾脏损伤中越来越受到关注 [19], [20], [21]。
放射治疗偶尔用于局部或寡转移病例。然而，放射性肾病（radiation nephropathy）会导致足细胞损伤和内皮损伤，可能需要减少剂量或停止治疗 [22], [23]。ICIs还可能引发免疫介导的肾脏不良事件，包括急性间质性肾炎 [24]。
脂质代谢的紊乱进一步加剧了这些挑战。肾细胞（尤其是足细胞）脂滴中胆固醇的过度积累会增强氧化应激并促进纤维化重塑 [25], [26]。这些变化损害了肾脏功能，使治疗决策变得更加复杂。由于ccRCC细胞严重依赖脂质代谢来维持生存和抵抗治疗，因此问题更加严重。
本综述探讨了ccRCC中的脂质代谢重编程如何与治疗引起的肾脏毒性相互作用，特别关注胆固醇积累作为肿瘤进展和肾脏损伤的驱动因素。其中心是ATP结合盒转运蛋白ABCA1，它是胆固醇外排的关键调节因子。ABCA1主要负责将游离胆固醇和磷脂转运到脂质贫乏或无脂质的载脂蛋白A-I（apoA-I），从而启动新生高密度脂蛋白（HDL）颗粒的形成 [28], [29]。相比之下，ABCG1与脂质贫乏的apoA-I的相互作用效率较低，而是将细胞内的胆固醇重新分布到血浆膜区域，从那里成熟的HDL（HDL₂/HDL₃）可以促进胆固醇的外排 [30], [31], [32]。当ABCA1活性降低时，脂质负担增加，导致肾细胞中的脂质毒性应力增加，同时支持对肿瘤生存至关重要的代谢途径。因此，增强ABCA1功能是一种有前景的方法，可以同时减轻肾毒性并限制肿瘤生长。
新兴的针对胆固醇失衡的疗法，如LXR激动剂（例如T0901317）和环糊精，在减少脂质积累、提高肿瘤对治疗的敏感性以及潜在保护肾组织方面显示出希望。本综述综合了临床前和临床证据，支持针对脂质的干预措施，并强调了胆固醇稳态作为可能改善ccRCC治疗结果和患者整体管理的机制轴。
引言指出，ccRCC具有紊乱的脂质代谢和胆固醇沉积。它描述了现有的治疗方法，如TKIs、ICIs和放射治疗，在肾脏毒性方面的进展和局限性。最后，本文明确了综述的目标，即分析ccRCC发展和肾脏损伤过程中的脂质代谢，以及ABCA1靶向疗法作为双重益处选项的作用。
部分摘录
患病率和临床影响
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）占全球肾细胞癌（RCC）病例的70-80% [1], [33], [34]。RCC约占新发癌症病例的2-3%，是十大癌症死亡原因之一 [10], [35], [36]。更好的成像技术提高了诊断率，但ccRCC通常在晚期才出现症状 [37], [38]。它常转移到肺、肝和淋巴结 [39]。预后较差，转移性疾病患者的五年生存率低于15% [10], [11]。标准细胞毒性化疗效果有限，尽管靶向治疗和免疫疗法提高了生存率，但其使用常常受到肾脏毒性的限制 [12], [13]。
现代ccRCC的管理策略越来越多地依赖于结合靶向药物和免疫疗法的联合方案 [14]。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如苏尼替尼和帕唑帕尼可以抑制VEGF介导的血管生成，而免疫检查点抑制剂（ICIs）如纳武利尤单抗和帕博利珠单抗可以增强抗肿瘤免疫反应 [15], [16]。尽管这些治疗方法有益，但由于获得性耐药性和治疗相关的毒性（尤其是肾脏损伤 [17], [18]），它们经常遇到局限性。在肾实质细胞中，治疗压力会破坏胆固醇代谢，不仅导致中性脂质积累，还会使脂滴中胆固醇酯和其他中性脂质富集 [19], [20]。这种成分变化促进了脂滴的扩大，损害了线粒体功能，并增加了对氧化和炎症损伤的敏感性，这些特征在治疗后出现的肾脏损伤中越来越受到关注 [19], [20], [21]。
放射治疗偶尔用于局部或寡转移病例。然而，放射性肾病（radiation nephropathy）会导致足细胞损伤和内皮损伤，可能需要减少剂量或停止治疗 [22], [23]。ICIs还可能引发免疫介导的肾脏不良事件，包括急性间质性肾炎 [24]。
脂质代谢的紊乱进一步加剧了这些挑战。肾细胞（尤其是足细胞）脂滴中胆固醇的过度积累会增强氧化应激并促进纤维化重塑 [25], [26]。这些变化损害了肾脏功能，使治疗决策更加复杂。由于ccRCC细胞高度依赖脂质代谢来维持生存和抵抗治疗，这一问题更加突出。
本综述探讨了ccRCC中的脂质代谢重编程如何与治疗引起的肾脏毒性相互作用，特别关注胆固醇积累作为肿瘤进展和肾脏损伤的驱动因素。其中心是ATP结合盒转运蛋白ABCA1，它是胆固醇外排的关键调节因子。ABCA1主要负责将游离胆固醇和磷脂转运到脂质贫乏或无脂质的载脂蛋白A-I（apoA-I），从而启动新生高密度脂蛋白（HDL）颗粒的形成 [28], [29]。相比之下，ABCG1与脂质贫乏的apoA-I的相互作用效率较低，而是将细胞内的胆固醇重新分配到血浆膜区域，从那里成熟的HDL（HDL₂/HDL₃）可以促进胆固醇的外排 [30], [31], [32]。当ABCA1活性降低时，脂质负担增加，导致肾细胞中的脂质毒性应力增加，同时支持对肿瘤生存至关重要的代谢途径。因此，增强ABCA1功能是一种有前景的方法，可以同时减轻肾毒性并限制肿瘤生长。
旨在纠正胆固醇失衡的新兴疗法，如LXR激动剂（例如T0901317）和环糊精，在减少脂质积累、提高肿瘤对治疗的敏感性以及潜在保护肾组织方面显示出希望。本综述综合了临床前和临床证据，支持针对脂质的干预措施，并强调了胆固醇稳态作为可能改善ccRCC治疗结果和患者整体管理的机制轴。
引言指出，ccRCC具有紊乱的脂质代谢和胆固醇沉积。它描述了现有治疗方法（如TKIs、ICIs和放射治疗）在肾脏毒性方面的进展和局限性。最后，本文明确了综述的目标，即分析ccRCC发展和肾脏损伤过程中的脂质代谢，以及ABCA1靶向疗法作为双重益处选项的作用。
部分摘录
患病率和临床影响
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）占全球肾细胞癌（RCC）病例的70-80% [1], [33], [34]。RCC约占新发癌症病例的2-3%，是十大癌症死亡原因之一 [10], [35], [36]。更好的成像技术提高了诊断率，但ccRCC通常在晚期才出现症状 [37], [38]。它常转移到肺、肝和淋巴结 [39]。预后较差，转移性疾病患者的五年生存率低于15% [10], [11]。
放射治疗引起的肾脏毒性
放射治疗（RT）用于局部或复发性ccRCC，但可能导致放射性肾病 [55], [56]，其特征是足细胞、肾小球内皮和肾小管的急性及慢性损伤 [22], [57]。电离辐射会导致DNA断裂、氧化应激和微血管层损伤，从而导致足细胞丢失、蛋白尿和过滤功能障碍 [58], [59], [60]。活性氧（ROS）的过度产生会破坏脂质 [61], [62], [63]。
