可溶性MAdCAM-1作为转移性肾细胞癌的生物标志物：一项基于肠道菌群-免疫轴的多队列预后研究

时间：2026年1月8日

来源：Nature Medicine

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本研究发现，在转移性肾细胞癌（mRCC）患者中，基线血液中可溶性黏膜地址素细胞黏附分子-1（sMAdCAM-1）水平是接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICI）治疗患者生存期的独立预后因素。sMAdCAM-1水平低于180 ng mL−1与较差的总体生存期（OS）显著相关，且其动态变化可反映治疗反应。该生物标志物与肠道菌群失调（特别是Enterocloster菌属的过度生长）密切相关，为未来基于生物标志物指导的菌群靶向干预策略提供了新思路。

分布特征：mRCC患者与健康人群sMAdCAM-1水平比较

研究首先在健康志愿者和不同队列的mRCC患者中测量了sMAdCAM-1的分布。两个健康志愿者队列（美国的WELCOME队列和比利时的FLEMENGHO队列）的中位sMAdCAM-1浓度分别为196 ng mL⁻¹和178 ng mL⁻¹，合并中位值为187 ng mL⁻¹。相比之下，在接受一线治疗（JAVELIN Renal 101试验）的mRCC患者中，avelumab联合axitinib组和sunitinib组的中位基线sMAdCAM-1水平较高，分别为234 ng mL⁻¹和238 ng mL⁻¹。然而，在接受后线治疗（SURF试验中的sunitinib和NIVOREN试验中的nivolumab）的mRCC患者中，中位sMAdCAM-1水平则较低，分别为169 ng mL⁻¹和139 ng mL⁻¹。这表明难治性mRCC患者的基线sMAdCAM-1水平低于一线治疗患者和健康志愿者。此外，研究还发现sMAdCAM-1低水平（≤180 ng mL⁻¹）的患者比例在国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）预后差风险组中更高，并且sMAdCAM-1水平与主要循环炎症细胞因子IL-6和IL-8呈负相关。

低sMAdCAM-1水平与训练队列生存期缩短相关

在JAVELIN Renal 101训练队列中，研究者根据总体生存期（OS）数据确定了sMAdCAM-1的最佳截断值为180 ng mL⁻¹。结果显示，sMAdCAM-1高水平（>180 ng mL⁻¹）的患者具有更长的无进展生存期（PFS）（中位13.9个月 vs 8.4个月）和总生存期（OS）（18个月OS率84.2% vs 68.1%）。这种生存优势在校正IMDC风险分组后仍然存在，并且在两个治疗组（avelumab+axitinib vs sunitinib）中均独立观察到，治疗交互作用不显著。将sMAdCAM-1加入IMDC模型后，18个月时的曲线下面积（AUC）从0.68显著提高至0.72，表明其提供了额外的预后信息。

sMAdCAM-1的预后价值在验证队列中得到证实

在SURF（sunitinib）和NIVOREN（nivolumab）两个验证队列中，sMAdCAM-1低水平（≤180 ng mL⁻¹）的患者比例分别为59%和76%。多变量Cox回归分析显示，在NIVOREN队列中，低基线sMAdCAM-1水平是nivolumab治疗患者OS较差的独立预测因素，风险比（HR）为2.11。sMAdCAM-1的预后价值与抗生素使用史无关。因此，sMAdCAM-1在mRCC患者中，无论是接受一线还是后线治疗，也无论是ICI还是TKI单药治疗，均被验证为一个预后生物标志物。

免疫治疗可升高sMAdCAM-1水平

纵向分析揭示了sMAdCAM-1作为动态生物标志物的潜力。在JAVELIN Renal 101试验中，治疗12周后，sunitinib单药组患者的sMAdCAM-1水平从中位234 ng mL⁻¹显著下降至213 ng mL⁻¹；而avelumab联合axitinib组则从中位238 ng mL⁻¹显著上升至270 ng mL⁻¹。这一发现在NIVOREN队列的nivolumab治疗24周后得到证实。此外，疾病进展时sMAdCAM-1水平会降低。根据基线和治疗第3周期sMAdCAM-1水平动态变化分组的分析显示，sMAdCAM-1持续低水平（低-低组）与最差的PFS和OS相关，且这种关联在不同治疗组中一致。

癌症治疗动态影响肠道菌群组成

为了探究低sMAdCAM-1水平与肠道菌群失调的潜在联系，研究者对来自前瞻性ONCOBIOTICS研究的粪便样本进行了宏基因组测序（MGS）。在37名接受TKI治疗的患者中，观察到治疗后微生物多样性（香农指数）有降低趋势。TKI治疗诱导了免疫抑制性Enterocloster菌种的相对过度生长，同时耗竭了具有免疫原性的菌群。相反，在ICI治疗的有效者中，观察到免疫抑制性菌群的减少。对更大规模的ONCOBIOME网络数据集的分析证实，低sMAdCAM-1水平与微生物多样性降低以及Enterocloster菌属的富集相关。研究者使用之前定义的物种互作组（SIG）评分（SIG1菌群与不良结局相关），发现高SIG1计数的mRCC患者OS更差，并且sMAdCAM-1水平与SIG1丰度呈弱负相关。 across不同癌种队列，sMAdCAM-1与Enterocloster SGB14313的丰度均呈负相关趋势。

讨论

本研究结果表明，sMAdCAM-1是一个有前景的生物标志物，其低水平（≤180 ng mL⁻¹）与mRCC患者接受ICI和/或TKI治疗后的不良预后相关。其生物学机制与肠道菌群失调，特别是Enterocloster菌属的过度生长导致的肠道免疫屏障破坏（MAdCAM-1–α4β7轴失调）和免疫抑制性T细胞向肿瘤迁移有关。sMAdCAM-1的动态变化还可反映治疗反应。这些发现支持sMAdCAM-1作为指导mRCC患者，特别是那些可能存在肠道菌群失调的患者，进行菌群靶向干预（如特定益生菌、益生元或粪便微生物移植）的潜在工具，以期改善免疫治疗疗效。未来的研究方向包括在前瞻性临床试验中验证sMAdCAM-1的预测价值，并探索其指导下的个体化菌群调节策略。