Science：约翰霍普金斯团队绘制出首张支配骨骼的神经回路图

约翰·霍普金斯大学医学院领导的研究团队通过小鼠实验证实，人体的“疼痛警报器”，也就是感觉神经元，实际上具备双重功能。当发生骨折时，这些神经细胞不仅会报告创伤，还会转变为“重建指挥官”，积极指导细胞重建骨骼。

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约翰·霍普金斯大学医学院领导的研究团队通过小鼠实验证实，人体的“疼痛警报器”，也就是感觉神经元，实际上具备这种双重功能。当骨折发生时，这些神经细胞不仅会报告创伤，还会转变为“重建指挥官”，积极指导细胞重建骨骼。

这项成果于1月8日发表在《Science》杂志上，首次详细描述了外周传入神经元（将信号从身体各个部位传递至中枢神经系统的神经元）之间的网络。通过该网络，神经细胞在骨骼损伤后直接与造骨细胞进行沟通，利用特定的蛋白质信号刺激新骨的生成、生长和扩散。 

共同第一作者、约翰·霍普金斯大学医学院的Zhao Li博士表示：“我们首次绘制了该神经网络的回路图，明确了哪些感觉神经元支配骨骼，确定了这些神经元在损伤后如何变化，并鉴定出哪些信号是骨骼形成和修复所必需的。”

为了绘制传递骨骼修复信号的神经网络，研究人员采用了一种实验室改造的腺相关病毒来标记哪些背根神经节（DRG）神经元在承担修复功能，这种病毒具有外周神经趋向性。

通讯作者、约翰·霍普金斯大学医学院病理学教授Aaron James解释说：“这项技术被称为逆行示踪（retrograde tracing），类似于沿着电线从灯泡逆向追踪至墙壁内找到断路器的位置。”

研究人员结合逆行示踪技术和单细胞转录组学分析，在小鼠骨折前后研究了支配骨骼的DRG神经细胞，然后将其分离以确定每种细胞产生的蛋白质。

“将所有分析细胞的数据汇总起来，我们创建了首张全面的支配骨骼的感觉神经元单细胞图谱，绘制了骨骼修复所需的神经网络和信号通路，” James谈道。

在之前的一项研究中，James实验室的研究人员通过小鼠实验发现，在骨折部位，原肌球蛋白受体激酶A（TrkA）和神经生长因子（NGF）两种蛋白质相结合，促进神经支配和新骨生成的过程。 

在这项新研究中，研究人员深入探究了骨骼愈合过程，试图了解是什么将骨骼特异性的DRG神经元从向中枢神经系统报告损伤的神经细胞转变为触发局部骨骼修复的神经细胞。

“在损伤发生后，DRG神经元作为伤害感受器，主要产生与疼痛感知和炎症反应相关的信号；但随后，它们进入不同的阶段，即促再生状态。DRG神经元产生并释放蛋白质，以促进新神经元、血管以及骨骼和软骨生成，” Li谈道。

研究人员发现，三种神经源性形态发生素（包括TGFB1、FGF9和SHH）特别值得关注，因为它们在骨骼修复的早期阶段由神经元中的基因表达。随后在骨折小鼠模型上，他们通过手术切除或遗传方法阻断了负责产生这些蛋白质的神经元。

“我们在去神经支配的小鼠中观察到骨骼细胞增殖缺陷，干细胞分化为骨细胞和软骨细胞的效率降低，以及整体骨骼修复能力下降，” Li解释说。“通过更深入的分析，我们成功锁定神经元来源的FGF9，证实其作为旁分泌信号在受损骨骼修复中发挥关键作用。”

James指出，这项研究表明，“通过神经科学、骨骼生物学和再生医学的整合，我们现在知道，DRG神经细胞不仅在骨损伤后传递痛觉，同时也在驱动骨骼再生。”

“确定FGF9信号通路对促进骨骼修复很关键，为我们提供了一个潜在的药物靶点。未来这类药物有望增强骨骼愈合能力，尤其适用于那些面临衰老、糖尿病或神经病变等健康挑战的人群，” James谈道。