综述：整合空间组学与人工智能：利用组学数据和AI变革癌症研究

时间：2026年1月12日

来源：Seminars in Cancer Biology

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这篇综述系统阐述了空间转录组学（ST）和空间蛋白质组学（SP）技术与人工智能（AI）在癌症研究中的整合应用。文章详述了各类空间组学技术（如Visium、MERFISH、IMC等）的原理与平台，并重点探讨了AI模型（如CNN、GNN、Transformer）在数据分析（如细胞分型、空间聚类、基因表达预测）中的关键作用。核心在于通过多组学数据整合与AI驱动计算，深入解析肿瘤微环境（TME）的空间异质性、细胞间相互作用及免疫治疗反应机制，最终推动精准肿瘤学的发展。

空间组学与人工智能在癌症研究中的整合与应用

1. 引言

癌症研究正经历一场由空间组学（Spatial Omics, SO）和人工智能（Artificial Intelligence, AI）共同驱动的变革。空间组学技术，特别是空间转录组学（Spatial Transcriptomics, ST）和空间蛋白质组学（Spatial Proteomics, SP），能够保留分子信息在组织原位的空间分布，从而以前所未有的分辨率揭示肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的细胞组成、空间组织及其相互作用。然而，这些技术产生的高维、复杂数据集对传统分析方法构成了巨大挑战。人工智能，尤其是机器学习（Machine Learning, ML）和深度学习（Deep Learning, DL），凭借其强大的模式识别和预测能力，正成为解析这些海量空间数据、提取生物学见解的关键工具。本文旨在综述空间组学与人工智能整合的最新进展，及其在癌症生物学和精准医疗中的应用前景。

2. 空间组学的原理与方法

空间组学技术旨在在组织切片中定位特定的分子（如RNA、蛋白质），从而将基因或蛋白表达谱与其空间背景联系起来。这些技术大致可分为以下几类方法：

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原位方法：如荧光原位杂交（FISH）及其衍生技术（MERFISH, seqFISH），直接在组织内检测单个转录本，具有极高的空间分辨率和灵敏度。
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空间条形码编码方法：如10x Genomics Visium、Slide-seq，利用带有空间坐标条形码的探针或捕获点来捕获组织释放的RNA，随后进行高通量测序。
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区域选择方法：如激光捕获显微切割（LCM）结合RNA测序，通过物理分离特定组织区域进行分析。
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数字空间图谱分析：如NanoString GeoMx DSP，通过光切割释放特定区域（Region of Interest, ROI）的条形码寡核苷酸，实现对选定区域的多靶标分析。

每种方法在分辨率、通量、基因检测数目和成本上各有优劣，研究人员需根据具体科学问题选择合适平台。

3. 人工智能在空间组学数据分析中的角色

面对空间组学产生的高维数据，AI提供了从预处理到生物学发现的全套分析工具。

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数据预处理：包括标准化、质量控制、特征选择和降维（如PCA、t-SNE/UMAP），AI算法有助于消除技术误差，提取关键特征，为下游分析准备高质量数据。
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细胞分割与类型鉴定：基于卷积神经网络（CNNs）的模型（如U-Net, Mask R-CNN）能够从组织图像中精确分割细胞。随后，利用图神经网络（GNNs）或聚类算法，结合基因或蛋白表达谱，可以对细胞类型进行自动注释。
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空间域识别与基因表达预测：AI模型能够识别组织中具有相似分子特征的空间区域（空间域）。更引人注目的是，一些深度学习模型（如ST-Net, HisToGene）尝试仅基于苏木精-伊红（H&E）染色的组织学图像来预测空间基因表达谱，这为低成本、大规模开展空间生物学研究提供了可能。
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细胞间通信与相互作用分析：通过空间图论、拓扑数据分析（Topological Data Analysis, TDA）和配体-受体共表达分析，AI可以推断相邻细胞间的通信网络，揭示TME中的关键调控信号。
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多组学数据整合：AI模型（如多核学习、变分自编码器VAEs）能够整合空间转录组、空间蛋白质组、基因组和临床数据，构建对疾病状态的综合视图，发现新的生物标志物和治疗靶点。

4. 在肿瘤微环境与免疫治疗中的应用

空间组学与AI的整合极大地深化了我们对TME的理解，特别是在免疫治疗领域。

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解析肿瘤异质性与免疫细胞分布：研究发现，细胞毒性CD8⁺T细胞在TME内的空间分布，特别是其与肿瘤细胞的接近程度，显著影响免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法的疗效。例如，“免疫排斥”表型（T细胞被限制在肿瘤边缘）与ICB耐药相关。
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癌症相关成纤维细胞（CAFs）的作用：特定亚型的CAFs（如表达αSMA、MYH11的肌成纤维细胞）可通过塑造细胞外基质（ECM）和分泌免疫抑制因子（如TGF-β）来阻碍T细胞浸润。AI驱动的空间分析揭示了CAFs在塑造免疫抑制性TME中的关键作用。
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三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS）：TLS是TME内形成的异位淋巴组织，其存在（尤其是含有生发中心的成熟TLS）与更好的预后和ICB反应正相关。空间多组学分析显示，TLS中的B细胞可以分化为浆细胞，产生抗体，并与TCF1⁺PD1⁺CD8⁺T细胞协同作用，促进抗肿瘤免疫。

5. 数学与计算模型

除了主流的AI模型，一些复杂的数学框架被用于空间数据的深入分析：

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空间图论：将组织中的每个细胞或捕获点视为图中的节点，根据空间邻近性（如Delaunay三角剖分）建立边，从而量化细胞间的空间关系和网络特性。
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拓扑数据分析（TDA）：如持续同调（Persistent Homology），用于量化数据集的拓扑特征（如环、孔洞），有助于识别TME中复杂的空间模式。
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基于智能体的模型（Agent-Based Models, ABM）：ABM将细胞定义为遵循特定行为规则（如迁移、增殖、相互作用）的“智能体”。模型可以使用真实的ST或SP数据初始化，模拟TME的动态演化，并预测治疗干预（如化疗、免疫治疗）的效果，进行“虚拟实验”。

6. 挑战与未来方向

尽管前景广阔，该领域仍面临挑战：