急性心肌梗死（AMI）是全球范围内导致心力衰竭和死亡的主要原因之一。在AMI后的心脏修复过程中，巨噬细胞极化扮演着决定性角色。这篇综述深入探讨了巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎修复的M2表型动态转换的多维调控网络，并展望了靶向此过程的新兴治疗机遇。
巨噬细胞是心脏先天免疫反应的核心参与者。梗死发生后，循环中的单核细胞被募集至损伤部位，分化为巨噬细胞。这些细胞表现出惊人的可塑性，其功能状态高度依赖于微环境信号。传统上，巨噬细胞被简化为M1（经典激活，促炎）和M2（替代激活，抗炎/修复）两种主要类型。M1巨噬细胞在梗死后早期（约前3天）占主导，通过分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等促炎因子清除坏死细胞和降解细胞外基质（ECM）。然而，M1的持续存在会加剧组织损伤。约5-7天后，修复阶段开启，M2巨噬细胞逐渐成为主力，通过分泌IL-10、血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β1（TGF-β1）等因子，发挥抗炎、促进血管生成和组织修复的作用。M1向M2的适时转换对于限制心肌损伤、促进功能恢复至关重要。
代谢与表观遗传的时空调控
AMI诱导的缺血缺氧微环境是驱动巨噬细胞代谢重编程的关键因素。M1巨噬细胞主要依赖糖酵解供能，这一过程由缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）驱动。糖酵解能快速产生ATP，但也会导致乳酸堆积和活性氧（ROS）水平升高，维持其促炎状态。相反，M2巨噬细胞则主要依赖脂肪酸氧化（FAO）和完整的三羧酸（TCA）循环，通过氧化磷酸化（OXPHOS）高效产生活性氧（ROS）水平较低，有利于修复功能。这种代谢转换并非孤立事件，它深刻影响着表观遗传状态。例如，糖酵解产物乳酸可诱导组蛋白乳酸化，这种新兴的表观遗传修饰被发现能促进M2相关基因的表达，从而连接了代谢与基因调控。
表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰（如甲基化、乙酰化、乳酸化）和非编码RNA（如miRNA、lncRNA），为巨噬细胞极化提供了稳定的编程。它们能响应微环境信号，调控炎症和修复相关基因的开放与否，从而决定巨噬细胞的命运。代谢重编程与表观遗传修饰相互交织，构成了调控极化时间窗口的核心。
信号通路构成的精密网络
巨噬细胞极化受到多条关键信号通路的精细调控。核因子κB（NF-κB）通路是M1极化的核心驱动力，响应损伤相关分子模式（DAMPs）后，促进大量促炎因子的产生。Janus激酶-信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）通路则扮演着“平衡木”的角色：STAT1激活促进M1极化，而STAT6激活则偏向M2极化。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路通常有助于M2极化和心脏修复。Hippo通路的关键效应分子YAP/TAZ在修复期入核后能促进M2基因表达。Notch信号通路通常维持M1激活，其抑制有助于M2转换。这些通路并非孤立工作，而是存在复杂的交叉对话，其协同或拮抗效应共同塑造了巨噬细胞的最终功能状态。
心脏微环境的综合影响
心脏损伤局部的免疫因子网络（如IL-4、IL-13、IFN-γ、鞘氨醇-1-磷酸S1P）通过自分泌和旁泌方式精确指导着巨噬细胞极化。此外，梗死区域的机械应力（如组织牵张）和细胞外基质（ECM）刚度变化也是重要调控因素。在高刚度环境中，机械敏感离子通道Piezo1被激活，通过钙离子（Ca2+）内流增强NF-κB信号，促进M1炎症反应；而在低刚度环境中，则有利于M2极化。其他免疫细胞，如调节性T细胞（Tregs）和树突状细胞（DCs），也通过直接接触或外泌体等方式与巨噬细胞协同，共同调节免疫应答的平衡。个体的免疫背景，如性别（通过雌激素等性激素）和年龄，也会显著影响巨噬细胞的极化倾向和心脏修复结局。
新兴的治疗策略与挑战
针对上述调控机制，多种干预策略正在探索中。药物干预靶向NF-κB、JAK-STAT等关键通路，以期抑制M1或促进M2极化。基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）和基于外泌体（Exosome）的递送系统能够更精确地调控特定基因的表达。纳米医学递送系统利用功能化纳米颗粒或水凝胶，可实现药物的靶向递送和可控释放，提高疗效并减少副作用。中医药（TCM）以其多成分、多靶点的整体调节特点，在调节巨噬细胞平衡方面展现出独特优势，例如暖心安（Nuanxinkang）方剂可通过调控HIF-1α/PDK1轴促进M2极化。
展望未来，尽管靶向巨噬细胞极化的治疗前景广阔，但仍面临挑战。如何实现时空特异性的精准调控，避免对全身免疫系统产生不必要的干扰，是未来研究的关键。理解代谢、表观遗传、信号通路和微环境之间复杂的相互作用，将有助于开发出更有效、更安全的组合疗法，最终为AMI患者带来新的希望。
