1 引言
卵巢颗粒细胞瘤（GCT）是卵巢性索-间质肿瘤中最常见的亚型，约占所有卵巢癌的5%-7%。大多数GCT诊断时处于早期阶段，预后良好，I期患者的5年生存率约为90%。然而，复发率高达30%-50%，且复发后生存率显著下降。复发时间中位数为4-6年，部分患者甚至在诊断后10-20年复发。复发性GCT缺乏标准治疗方案，通常采用二次细胞减灭术、铂类化疗、激素治疗和/或放疗。但化疗的客观缓解率（ORR）较低，累计约为30%，激素治疗的缓解持续时间也有限。
GCT的分子特征显示，约70%-97%的成人GCT存在FOXL2基因的体细胞错义突变c.402C>G（p.Cys134Trp），这是该肿瘤类型的诊断标志物。此外，TERT启动子突变（主要是c.124C>T）在复发患者中超过40%。复发患者中还常见KMT2D/MLL2、TP53、CDKN2A/B和MTAP等基因的改变。
NOTCH信号通路在卵巢卵泡发育和颗粒细胞功能中起关键作用。临床前研究表明，NOTCH激活有助于GCT生存，NOTCH2和NOTCH3对卵巢胚胎发育和卵泡功能至关重要。在FOXL2突变的GCT细胞系（KGN）中，γ-分泌酶抑制剂（GSI）处理可降低细胞增殖并增加促凋亡蛋白表达。nirogacestat是一种口服、小分子、非竞争性γ-分泌酶抑制剂，已获批用于治疗需要系统性治疗的进展性硬纤维瘤成人患者。基于NOTCH在GCT中的潜在作用，本研究开展了nirogacestat治疗复发/难治性卵巢GCT的II期临床试验（NCT05348356）。
2 材料与方法
2.1 研究设计
这项II期试验（NCT05348356）是一项国际、多中心、单臂、开放标签的治疗研究，旨在评估nirogacestat在复发/难治性卵巢GCT成人患者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学。入选的53名患者年龄≥18岁，经组织学确诊为复发性成人型卵巢GCT，有至少一种系统性治疗后放射学证实的复发证据，并且根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1具有可测量病灶。既往系统治疗的种类和线数不限。患者连续接受口服nirogacestat 150 mg，每日两次（BID），28天为一个周期。治疗持续至死亡、疾病进展、因任何原因中止治疗或患者/研究者要求中止。
2.2 终点和评估
主要终点是nirogacestat治疗的ORR（根据RECIST v1.1标准确认的完全缓解[CR]和部分缓解[PR]的患者比例）。预设的次要终点包括6个月无进展生存（PFS6）率、2年总生存（OS）率、患者报告结局（PRO）的变化以及缓解持续时间。探索性终点包括基线肿瘤组织的二代测序（NGS）状态以及抑制素A&B、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、CA-125和抗缪勒管激素（MIS/AMH）的变化及其与缓解的相关性。
2.3 突变分析
使用FoundationOne CDx assay对新鲜或存档的肿瘤样本进行NGS突变分析，该检测靶向324个癌症相关基因。
2.4 数据分析
主要和次要疗效结果使用SAS软件生成。突变数据的统计分析使用R语言进行。PFS和OS采用Kaplan-Meier法估计。使用Pearson χ²检验评估患者PFS6状态与基因突变之间的关联。
3 结果
3.1 患者特征
从2022年9月到2023年6月，共有53名GCT患者入组。基线特征显示，患者中位年龄为53岁，76%的患者年龄≥45岁。所有患者均接受过至少一线系统性治疗，中位治疗线数为5线（范围1-13）。40%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。数据截止时，8%的患者仍在接受研究治疗，93%已中止治疗，主要原因为疾病进展（n=35）。
3.2 治疗给药
中位治疗暴露时间为3.7个月（范围0-20个月），中位相对剂量强度为97%。87%的患者接受了至少2个周期治疗，64%接受了至少3个周期。
3.3 毒性
96%的患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），36%的患者发生了≥3级TRAE。最常见的≥3级TRAE（>1名患者）为腹泻（11%）、低钾血症（8%）、斑丘疹（6%）、急性肾损伤（6%）、食欲下降（4%）和脱水（4%）。发生率≥20%的TRAE包括腹泻（70%）、恶心（51%）、疲劳（34%）、斑丘疹（32%）、呕吐（28%）和低磷血症（28%）。19%的患者因TRAE中止治疗。
3.4 nirogacestat的活性
在53名患者中，16名（30%）患者肿瘤负荷减小，但未确认客观缓解。58%的患者达到最佳缓解为疾病稳定（SD）。中位PFS为3.6个月，21%的患者达到PFS6，其中27%（3/11）的患者疾病稳定时间超过9个月。中位OS未达到。
3.5 患者报告结局
通过卵巢癌症状指数（FOSI）评估卵巢癌症状，基线平均和中位FOSI评分分别为25.2和26.0（范围0-32，分数越高表示症状越轻）。平均FOSI评分在治疗期间数值上低于基线，但未达到临床意义的差异（2-3分）。
3.6 激素和肿瘤标志物
分析了FSH、AMH和抑制素B等标志物。FSH在整个治疗期间保持稳定。在未达到PFS6的患者中，AMH和抑制素B在C6D1时显著升高，这与它们作为肿瘤生长标志物的作用一致。
3.7 探索性生物标志物分析
46名患者有可评估的活检样本进行NGS分析。在达到PFS6的患者（n=10）和未达到PFS6的患者（n=36）中，FOXL2 c.402C>G突变频率分别为100%和89%（p=0.57）。TERT启动子突变频率在两组间无显著差异（PFS6组70% vs 非PFS6组56%，p=0.49）。MLL2、CHEK2和TP53的突变频率在两组间也无显著差异。
3.8 NOTCH评估
46个样本中，13名（28%）患者存在NOTCH基因改变。NOTCH1突变仅见于达到PFS6的患者（3/10，30%），此差异具有统计学意义（p=0.0079）。NOTCH3突变仅见于未达到PFS6的患者（4/36，11%）。NOTCH2和NOTCH4突变在两组中均有发现。
4 讨论
本研究评估了nirogacestat在复发/难治性卵巢GCT患者中的抗肿瘤活性。入组患者既往治疗线数较多（中位5线），21%的患者达到了PFS6的次要终点。患者报告结局显示nirogacestat治疗既未改善也未加重卵巢癌症状，安全性特征与nirogacestat在实体瘤中的整体经验一致。
突变分析显示，NOTCH1突变与达到PFS6显著相关，而NOTCH3突变则仅见于未达到PFS6的患者。所有3名携带NOTCH1激活突变的患者均达到PFS6，提示NOTCH1状态可能是nirogacestat疗效的潜在预测生物标志物。然而，其他达到PFS6的患者并未共享共同的突变，表明GCT的生物学机制复杂，可能需要针对多个通路的联合治疗才能改善结局。
本研究在不到1年内达到了入组目标，并对大多数患者的肿瘤样本进行了突变分析。研究结果强调了在复发GCT患者中仍存在高度未满足的医疗需求，NOTCH信号通路值得进一步研究。
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