随着全球肥胖患病率的持续攀升，与之相关的代谢性疾病已成为重大公共卫生挑战。在肥胖状态下，机体组织面临严重的代谢应激，其中胰腺胰岛作为调节血糖稳态的核心器官，其功能适应性改变直接关系到糖尿病的发展进程。值得注意的是，胰岛内分布着丰富的血管网络，这些由内皮细胞构成的微血管系统不仅是物质交换的通道，更通过分泌多种因子积极参与胰岛功能调控。然而，在代谢应激条件下，胰岛血管系统的适应性改变机制尚不明确。
内质网是细胞内蛋白质合成、折叠和修饰的重要场所，当细胞受到代谢压力时，内质网应激反应通路被激活。IRE1α（肌醇需求酶1α）作为最保守的内质网应激传感器，同时具备激酶和核糖核酸酶活性，能够通过非典型剪接XBP1 mRNA或降解特定mRNA来应对应激状态。虽然既往研究提示IRE1α参与代谢调控，但血管内皮细胞中的IRE1α是否以及如何影响全身代谢稳态，特别是胰岛的应激适应能力，仍有待阐明。
为回答这一科学问题，研究团队在《Nature Communications》上发表的最新研究，聚焦于内皮细胞IRE1α在肥胖相关代谢应激中对胰岛功能的调控作用。通过构建内皮细胞特异性IRE1α基因敲除小鼠模型，并结合高脂饮食诱导的肥胖模型，研究人员系统评估了代谢参数变化。
关键技术方法包括：内皮细胞特异性基因敲除动物模型构建、高脂饮食诱导的肥胖模型、葡萄糖耐受试验和胰岛素分泌检测、胰岛血管密度量化分析、RNA稳定性测定、分子生物学实验验证IRE1α与THBS1 mRNA的相互作用。
研究结果：
内皮细胞IRE1α缺失导致胰岛功能失调
研究人员发现，在高脂饮食喂养的雄性小鼠中，内皮细胞特异性缺失IRE1α虽然不影响肥胖程度，但显著导致葡萄糖不耐受和胰岛素分泌功能障碍。进一步观察发现，IRE1α缺失小鼠的胰岛内血管生成受损，同时伴随代偿性胰岛增生不足，表明内皮IRE1α对维持胰岛血管结构和功能完整性至关重要。
IRE1α通过降解THBS1 mRNA调控胰岛血管生成
机制研究表明，IRE1α通过其核糖核酸酶活性，直接降解编码内源性抗血管生成因子血小板反应蛋白1（THBS1/TSP1）的mRNA。在胰岛内皮细胞中，IRE1α缺失导致THBS1 mRNA稳定性增加，蛋白表达上调，进而抑制血管生成过程。这一发现揭示了IRE1α-THBS1轴在调节胰岛血管稳态中的关键作用。
内皮IRE1α-THBS1轴支持胰岛代谢应激适应
研究最终证实，内皮细胞IRE1α通过负调控THBS1表达，促进胰岛内血管生成，为胰岛细胞在代谢应激条件下提供必要的血管支持，从而保障胰岛素分泌功能和葡萄糖稳态的维持。
研究结论与讨论：
本研究首次揭示了内皮细胞IRE1α在胰岛代谢应激适应中的重要作用，阐明了IRE1α通过降解THBS1 mRNA促进胰岛血管生成的新机制。这些发现不仅深化了对胰岛微环境调控机制的理解，也为糖尿病及其血管并发症的防治提供了新的理论依据和治疗靶点。该研究强调了血管内皮细胞在代谢调控中的主动作用，为代谢性疾病的研究开辟了新视角。
