在肿瘤放射治疗和核事故应急救援中，放射性肺损伤（Radiation-Induced Lung Injury, RILI）是一种常见且严重的并发症。随着放射治疗在恶性肿瘤治疗中的广泛应用，如何有效防治RILI已成为临床面临的突出挑战。该疾病早期表现为放射性肺炎，后期可发展为不可逆的肺纤维化，严重影响患者生活质量甚至导致呼吸衰竭。当前临床常用糖皮质激素进行抗炎治疗，但长期使用易引发感染、骨质疏松等副作用，且对纤维化进程抑制效果有限。因此，开发兼具高效抗炎抗纤维化作用且生物安全性良好的新型治疗策略迫在眉睫。
近年来，先天免疫信号通路cGAS-STING在辐射损伤中的作用逐渐被揭示。当细胞核或线粒体DNA因辐射损伤进入细胞质后，会被cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）识别并激活，进而催化产生第二信使cGAMP，最终导致STING（Stimulator of Interferon Genes）通路激活并诱发I型干扰素等促炎因子的过度释放。这条通路的持续活化被认为是驱动RILI炎症与纤维化进程的关键机制。然而，如何实现对该通路的精准调控同时兼顾多重病理环节的协同治疗，仍是当前研究的难点。
针对这一挑战，研究人员将目光投向了天然生物材料。小球藻（Chlorella）作为一种淡水微藻，其提取的胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）天然富含超氧化物歧化酶2（SOD2）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化酶以及亚麻酸等抗炎脂质，具备优异的抗氧化和抗炎潜能。研究团队创新性地将小球藻来源的EVs与cGAS特异性抑制剂RU.521相结合，构建了多功能纳米凝胶平台RU.521-EVs NPs。
本研究主要采用以下关键技术方法：首先通过超速离心从小球藻培养上清中提取EVs，并采用纳米沉淀法与RU.521共组装形成纳米颗粒；利用透射电镜和动态光散射表征其形貌与粒径；通过蛋白质印迹和ELISA检测通路关键蛋白及炎症因子表达；最后利用放射性肺损伤小鼠模型评估其体内抗炎抗纤维化效果及生物安全性。
纳米凝胶的理化特性与靶向递送
研究人员成功制备的RU.521-EVs NPs呈现均匀的球形结构，平均粒径约为150纳米。体外实验表明，该纳米凝胶能够有效被巨噬细胞摄取，并特异性富集在炎症部位。通过荧光标记追踪发现，纳米凝胶在辐射损伤的肺组织中滞留时间显著延长，为持续发挥治疗作用奠定了基础。
协同抑制cGAS-STING通路激活
研究团队通过免疫荧光和Western blot分析证实，RU.521-EVs NPs能有效抑制辐射诱导的cGAS活化，降低STING蛋白磷酸化水平。值得注意的是，小球藻EVs本身含有的抗氧化成分能够减少辐射产生的活性氧（ROS），从而间接抑制ROS诱导的DNA损伤-cGAS激活环路，与RU.521形成协同抑制效应。
显著减轻肺部炎症反应
在RILI小鼠模型中，RU.521-EVs NPs治疗组肺泡灌洗液内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子水平显著降低。组织病理学分析显示，纳米凝胶治疗有效缓解了炎性细胞浸润和肺泡间隔增厚，其效果优于单独使用RU.521或小球藻EVs的治疗组。
有效阻断肺纤维化进程
通过Masson三色染色和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）免疫组化评估发现，RU.521-EVs NPs治疗显著减少了胶原沉积和肌成纤维细胞活化。分子机制研究表明，纳米凝胶通过抑制转化生长因子-β（TGF-β）/Smad信号通路，阻断了上皮-间质转化（EMT）过程，从而延缓了纤维化进展。
良好的生物安全性评价
急性和亚慢性毒性实验显示，纳米凝胶治疗组小鼠的主要脏器功能指标和血液学参数均无异常变化，且未观察到免疫系统激活或组织损伤迹象，证明该平台具有优异的生物相容性。
研究结论表明，基于小球藻胞外囊泡的纳米凝胶通过多机制协同作用——既直接抑制cGAS-STING通路过度激活，又通过清除ROS间接阻断DNA损伤-炎症恶性循环，同时调节TGF-β/Smad纤维化通路，实现了对放射性肺损伤的多元调控。该研究不仅为RILI治疗提供了新型纳米药物平台，更开创了将微藻来源生物材料应用于辐射防护领域的先例。由于其原料来源广泛、制备工艺简便、安全性良好，这一策略具有显著的临床转化潜力，未来或可拓展至其他炎症相关性肺疾病的治疗中。
该研究成果发表于《Nature Communications》，为开发基于天然产物的纳米治疗平台提供了重要参考，同时也为临床解决放射性肺损伤这一难题开辟了新的研究方向。
