与癌症相关的成纤维细胞通过PGK1介导的代谢重编程促进胃肠道间质肿瘤对伊马替尼（Imatinib）的耐药性可购买

时间：2026年1月20日

来源：Cancer Research

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胃肠道间质瘤（GIST）中伊马替尼耐药性与成纤维细胞（CAF）分泌的TGFβ1激活CCN2/Rack1/PGK1信号轴相关，通过促进糖酵解和抑制三羧酸循环实现代谢重编程，驱动耐药。

摘要

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道中最常见的肉瘤，其主要由c-KIT或PDGFRA突变驱动，这些突变激活了包括PI3K/AKT/mTOR在内的下游信号通路。虽然一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼（IM）最初有效，但约50%的患者在20个月内会出现耐药性。二线和三线TKI（如舒尼替尼和瑞戈非尼）的效果有限，这突显了迫切需要解决耐药机制的问题。以往的研究主要集中在耐药性的遗传驱动因素上，而忽视了肿瘤微环境的作用。在本研究中，我们发现了癌相关成纤维细胞（CAF）在驱动伊马替尼耐药性中的作用。具体来说，CAF分泌的TGFβ1增强了细胞通讯网络因子2（CCN2）/活化C激酶1受体（Rack1）的信号通路。CCN2/Rack1轴激活了PI3K/AKT信号通路，导致磷酸甘油酸激酶1（PGK1）的磷酸化及线粒体翻译，从而促进了支持肿瘤存活和药物耐药的代谢重编程。共培养模型和单细胞RNA测序揭示了不同的CAF亚型，并表明CAF分泌的TGFβ1增强了糖酵解并抑制了三羧酸循环，推动了GIST的进展和二次耐药性。相反，GIST细胞分泌的CCN2则促进了CAF中的TGFβ1产生。这些发现揭示了一个TGFβ1/CCN2/Rack1/PGK1机制，将CAF介导的代谢重编程与GIST的伊马替尼耐药性联系起来。针对CAF与GIST之间的相互作用以及关键代谢通路可能是一种有前景的治疗策略。