综述：非V600 BRAF突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的生物学特征及临床管理

时间：2026年1月22日

来源：Journal of Thoracic Oncology

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本文综述BRAF突变在非小细胞肺癌中的生物学特征、流行病学分布及治疗策略，重点探讨非V600E突变（II/III型）的临床挑战及新型靶向疗法，并分析BRAF异常在EGFR、ALK等其他驱动突变肺癌中的耐药机制。

里昂大学，Claude Bernard Lyon 1大学，INSERM 1052，CNRS 5286，Léon Bérard中心，里昂癌症研究中心，法国里昂

摘要

BRAF突变在大约3%到8%的NSCLC患者中被检测到。与黑色素瘤不同，后者大多数BRAF突变发生在V600密码子，而只有大约35%的BRAF突变NSCLC肿瘤携带V600突变。在其余病例中，60%到70%存在非V600突变，主要位于外显子11和15。根据其激酶活性和对RAS激活的依赖性，BRAF突变被分为三类。与I类（V600）突变患者相比，II类和III类突变患者的临床预后较差，部分原因是缺乏有效的靶向治疗策略。尽管双重抑制BRAF和MEK在BRAF V600突变的NSCLC中显示出临床益处，但目前对于II类和III类突变患者的治疗策略尚未达成共识。除了点突变外，其他BRAF改变（如基因融合、缺失和扩增）也在未经治疗的肿瘤以及其他由癌基因驱动的NSCLC亚型中对靶向治疗产生耐药性的情况下被发现。然而，这些改变的生物学特性和临床意义仍不甚明了。在这篇综述中，我们全面概述了NSCLC中II/III类BRAF突变、融合、缺失和扩增的生物学、流行病学和治疗方法。我们强调了BRAF突变NSCLC临床管理中的当前挑战、新兴抑制剂以及为治疗非V600E BRAF驱动的癌症而开发的联合治疗策略。最后，我们简要讨论了其他由癌基因驱动的NSCLC中对靶向治疗产生耐药性的BRAF改变。

章节摘录

BRAF突变的流行病学

肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因，NSCLC占病例的约85%。¹尽管在肺腺癌（最常见的NSCLC亚型）中BRAF突变的比例相对较低（3%–8%），但这意味着每年约有85,000例新病例。²除了肺癌，BRAF突变还常见于黑色素瘤、甲状腺癌和结直肠癌，是人体癌症中最常发生突变的激酶之一。³

生理条件下的BRAF结构域和激活周期

与ARAF和CRAF一起，BRAF属于快速加速纤维肉瘤（RAF）家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。RAF蛋白包含三个保守区域（CRs）——R1、CR2和CR3。CR1位于蛋白质的N端，含有一个RAS结合域和一个富含半胱氨酸的域（CRD），后者具有14-3-3识别位点，参与自我抑制。CR2富含丝氨酸和苏氨酸残基，而CR3则包含激酶结构域和其他成分。

II类和III类BRAF改变的治疗策略

对于BRAF V600E患者来说，能够使用靶向治疗显著改善了其预后。^{47, 48, 49, 50}然而，携带II类/III类BRAF突变的患者对BRAF抑制剂单药治疗或BRAF和MEK抑制剂联合治疗的整体反应率较低。^{51, 52}在临床前模型中，对靶向治疗的反应差异很大，某些抑制剂的半最大抑制浓度（IC₅₀）值存在差异

抗体-药物偶联物在BRAF突变NSCLC中的应用

抗体-药物偶联物（ADCs）是实体瘤（包括NSCLC）的一种创新治疗方法，在某些由癌基因驱动的亚型中表现出越来越大的兴趣。TROP2靶向的ADC Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在晚期非鳞状NSCLC中显示出显著的临床活性，无论是否存在可操作的基因组改变。^{114, 115}TROPION-Lung01和TROPION-Lung05试验的结果表明，Dato-DXd提高了总生存期（OS）和反应率

其他由癌基因驱动的NSCLC中BRAF突变作为靶向治疗耐药性的机制

BRAF中的基因改变可能在针对EGFR、ALK、ROS1或RET的TKIs的选择压力下产生，从而作为绕过机制重新激活下游MAPK信号通路。多项基于病例报告或小规模队列的研究在治疗后NSCLC患者的活检中发现了II类/III类突变和其他BRAF基因改变^{43, 96, 117, 118, 119, 120, 121, 122}（表3）。这些获得的BRAF改变可能是亚克隆性的，并与原发突变共存

结论与未来展望

携带II类/III类BRAF突变的NSCLC患者是一个具有临床意义但尚未充分研究的亚群。与更均匀的V600E突变不同，这些突变在生物学上具有多样性，通常与其他基因组事件（如KRAS、NF1、STK11肿瘤）共同发生，这些事件可能影响致癌信号通路和治疗反应。从流行病学角度来看，非V600突变在NSCLC中更为常见，尤其是在吸烟者中，其分布与其他肿瘤类型有显著差异

CRediT作者贡献声明

Sandra Ortiz-Cuaran：概念构思、监督、方法学设计、研究实施、初稿撰写、审稿与编辑。

Laurine Dupriez：方法学设计、研究实施、初稿撰写、审稿与编辑。

Constance Nicq：方法学设计、研究实施、初稿撰写、审稿与编辑。

Colin Lindsay：初稿撰写、审稿与编辑。

Julien Mazieres：初稿撰写、审稿与编辑。

David Santamaría：初稿撰写

利益冲突声明

Ortiz-Cuaran博士报告从Pierre Fabre公司获得个人费用/支持。Lindsay博士报告从Revolution Medicines、Qiagen、Boehringer Ingelheim和Novartis公司获得研究资金；担任Amgen、Revolution Medicines和Qiagen的顾问委员会成员并提供咨询服务；从Lilly、Revolution Medicines和Amgen公司获得演讲酬金；并从Boehringer Ingelheim公司获得差旅支持。Mazieres博士报告从Roche公司获得个人费用

致谢

Ortiz-Cuaran博士、Dupriez女士、Nicq女士和Nokin博士对本研究的贡献均等。作者感谢美国癌症研究协会（AACR）及其在开发AACR GENIE注册系统方面的财务和物质支持，以及联盟成员在数据共享方面的合作。解释结果由研究作者负责。Ortiz-Cuaran博士得到了Programmes Labelisés Fondation ARC 2023（PGA2022120005656_6376和LYriCAN+的支持