慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球第三大死因，其病理机制复杂且缺乏有效疾病修饰疗法。当前治疗手段仅能缓解症状，无法逆转疾病进程。COPD的异质性高，遗传机制尚未完全阐明，尤其存在显著的“遗传缺失”问题。传统观察性研究易受混杂因素干扰，而基因组关联分析（GWAS）仅能解释部分遗传度。更为棘手的是，现有研究多基于欧洲人群，缺乏跨人种验证，且难以区分COPD特异性信号与共病关联。
为突破这些瓶颈，广州医科大学附属第一医院研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表最新研究，通过多组学孟德尔随机化（MR）框架，整合蛋白质组与转录组关联分析（pQTL/eQTL）、敏感性分析和共定位技术，系统筛选COPD的因果基因。研究首次将丝氨酸蛋白酶抑制剂G成员1（SERPING1）确立为核心调控因子，并揭示其通过补体通路影响COPD进展的机制。
关键技术方法
研究整合了来自国际联盟（如UK Biobank、FinnGen）的GWAS汇总统计数据，涵盖COPD诊断及肺功能指标（FEV1 、FEV1 /FVC等）。利用8个pQTL和2个eQTL数据集进行多组学MR分析，并通过共定位（PPH4 >0.7）验证因果性。临床验证纳入UK Biobank（n=46,369）和ECOPD队列（n=576），结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组（ST）及AAV介导的基因过表达小鼠模型，多层次验证SERPING1的功能。
多组学MR锁定SERPING1为因果靶点
通过摘要级孟德尔随机化（SMR）和两样本MR（TSMR）分析，研究将基因证据分为三个层级：Tier 1（同时得到TSMR和共定位支持）、Tier 2（仅一种方法支持）和Tier 3（仅SMR支持）。SERPING1在eQTL和pQTL分析中均达到Tier 1等级，其pQTL与COPD风险负相关（β=-0.038至-0.006），与肺功能正相关（FEV1 的β=0.008至0.015）。反向MR排除反向因果关系，共定位分析进一步确认SERPING1位点与COPD表型的共享遗传机制。
临床队列验证SERPING1的生物标志物价值
在UK Biobank队列中，较高血浆SERPING1水平与早期随访期FEV1 下降减缓相关（校正后差异=-22.1 mL/年）。ECOPD队列显示，SERPING1在COPD患者中表达降低，但与基线肺功能正相关，且高表达组肺功能下降更慢。值得注意的是，欧洲人群基线SERPING1水平高于亚洲人群，且在COPD中呈现相反的表达趋势（欧洲上调、亚洲下调），提示人种特异性调控机制。介导MR分析发现吸烟通过SERPING1部分影响COPD风险，凸显其保护作用。
SERPING1通过补体通路驱动COPD发病
机制研究表明，SERPING1作为补体C1酯酶抑制剂（C1-INH），可抑制C1s/C1r蛋白酶活性。多变量MR显示，调整补体因子（C1QA、C2等）后SERPING1对COPD的影响减弱，证实其作用依赖补体系统。scRNA-seq揭示SERPING1主要表达于肺成纤维细胞和巨噬细胞，CellChat分析发现COPD中成纤维细胞-巨噬细胞补体信号增强。小鼠模型证实，香烟烟雾（CS）暴露后肺组织Serping1蛋白表达下降，而AAV介导的过表达改善肺泡破坏并抑制炎症因子（如IL-6、CXCL-8）。
基因治疗验证SERPING1的治疗潜力
AAV-Serping1治疗显著提升CS暴露小鼠的FEV100 /FVC比值，减少肺泡间隔破坏。单细胞表型关联亚群识别（scPAS）分析显示，AAV靶向肺泡和间质成纤维细胞，上调弹性纤维相关基因（如Mfap4、Eln）。体外实验表明，SERPING1敲低加剧CSE诱导的成纤维细胞炎症反应，而C1s抑制剂Riliprubart可逆转该效应。
结论与展望
本研究通过多组学MR将SERPING1确立为COPD的因果靶点，揭示其通过补体通路调控成纤维细胞炎症反应的核心机制。SERPING1表达水平与短期肺功能下降速率相关，且存在欧洲与亚洲人群的差异，为个体化治疗提供依据。AAV基因治疗实验证实其疾病修饰潜力，尤其对基线表达较低的亚洲患者可能更具价值。未来需进一步阐明SERPING1调控弹性纤维组装的直接分子机制，并开发人种适配的治疗策略。
打赏
