组织驻留巨噬细胞（tissue-resident macrophages）起源于不同的发育来源，但其成体补充长期被认为完全依赖循环单核细胞（circulating monocytes）。研究人员在成体骨髓中鉴定出一类此前未被认识的CD4谱系红系-髓系祖细胞（erythro–myeloid progenitor, EMPROR）。EMPROR细胞在表型与转录组上区别于造血干细胞（hematopoietic stem cell, HSC）、共同髓系祖细胞（common myeloid progenitor, CMP）及单核细胞前体，不表达Csf1r与Ccr2，而表达Cd4与Kit。通过单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）、RNA速率（RNA velocity）分析及谱系示踪实验，研究人员证实其具有向巨噬细胞、中性粒细胞、巨核细胞及红系细胞分化的潜能。EMPROR可在不依赖CCR2介导单核细胞招募的条件下生成血管周围巨噬细胞（perivascular macrophages, PVM）与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAM），并在炎症与肿瘤状态下参与红系与粒系重建。转录组比较显示，EMPROR最接近胚胎红系-髓系祖细胞（embryonic erythro–myeloid progenitors），提示成体骨髓中保留有胚胎样造血程序。该发现揭示了成体髓系生成的新替代通路，拓展了超越经典单核细胞谱系的巨噬细胞多样性来源认知。
论文解读：成体骨髓中EMPROR细胞与巨噬细胞生成的替代通路
研究背景与科学问题
组织驻留巨噬细胞（tissue-resident macrophages）是维持组织稳态与调控炎症的核心免疫细胞。传统观点认为，胚胎期巨噬细胞多源于卵黄囊红系-髓系前体（erythro–myeloid progenitors, EMPs）与胎肝单核前体，出生后可长期自我更新；成体在炎症、损伤与肿瘤中新增的巨噬细胞则主要依赖循环单核细胞（circulating monocytes）渗出组织后分化而来。既有的经典框架将成体髓系生成严格划分为“造血干细胞（HSC）—髓系祖细胞—单核细胞—巨噬细胞”线性路径，并认为胚胎EMP样程序在出生后即消失。然而，特定组织微环境（如血管周围间隙）中某些巨噬细胞亚群的起源并不易被单核细胞谱系追踪完全解释，成体是否仍保留非单核细胞依赖的替代性前体，长期悬而未决。该研究正是围绕这一空白展开：是否存在一类成体骨髓内、具有EMP样特征、可绕过单核细胞直接贡献巨噬细胞的祖细胞。
研究人员通过构建报告小鼠模型与多层级功能验证，鉴定出一类命名为EMPROR（Erythro–Myeloid PRogenitOR）的CD4谱系红系-髓系祖细胞，证明其可独立生成血管周围巨噬细胞（perivascular macrophages, PVMs）与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs），并保留红系、粒系与巨核系多向分化潜能。论文发表于《Nature Immunology》，重构了成体髓系发生的层级认知。
主要技术方法概览
研究以DPE-GFP转基因小鼠（Cd4位点驱动GFP表达）及DPE-GFP:Rag1−/−、DPE-GFP:mT/mG、Ccr2−/−交叉品系为样本来源，结合骨髓嵌合体（bone marrow chimera）与同源E0771乳腺肿瘤移植队列。关键方法包括高纯度流式分选、单细胞RNA测序（scRNA-seq）与批量RNA测序、RNA速率轨迹推断、鞘内巨噬细胞清除后前体回输、甲基纤维素集落培养（MethoCult体系）、体内谱系追踪及活体双光子成像，以此串联“表型鉴定—转录特征—体外集落潜能—在体组织归巢”证据链。
研究结果
BM progenitors generate PVMs during inflammation
研究人员利用DPE-GFP模型发现，皮肤、乳腺脂肪垫、脑膜等组织的血管周围巨噬细胞选择性表达GFP。在骨髓嵌合体与肿瘤模型中，供体骨髓可缓慢但明确地补充PVM与肿瘤相关巨噬细胞，提示骨髓中存在非成熟单核细胞形态的PVM前体。
An EMP in adult BM
流式分析界定Lin−GFP+CD115−CD117+CD135−群体即EMPROR，缺乏Sca-1、CD150等HSC标志，也不表达Csf1r、Ccr2。scRNA-seq显示其具髓系、红系、巨核系转录痕迹，RNA velocity指向巨噬/树突、中性粒与红系分支。
Transcriptional profiling of EMPROR cells
批量与单细胞转录组均显示EMPROR远离cMoP（common monocyte progenitor）、单核细胞与HSC簇，具独有基因模块，富集造血、红系与髓系发育通路，呈现胚胎EMP样程序残留。
Lineage potential of EMPROR cells
体外M-CSF培养与甲基纤维素培养证明EMPROR可分化为巨噬细胞、中性粒细胞、红细胞与巨核细胞，但不具树突状细胞（DC）与淋系潜能；鞘内回输仅EMPROR可重建GFP+ PVM网络，而cMoP与单核细胞不能。
EMPROR cells give rise to erythroid and myeloid cells during tumor development in vivo
在E0771肿瘤宿主中，回输EMPROR后于肿瘤、肝、肺、骨髓与外周血检出供体来源的巨噬细胞、中性粒细胞、Kupffer细胞及Ter119+红细胞，证实其在体红髓多向贡献；Ccr2敲除小鼠仍见GFP+ PVM浸润，说明该通路不依赖CCR2单核细胞招募。
Adult EMPROR cells transcriptionally resemble embryonic EMPROR cells and EMPs
成体EMPROR与胎肝eEMPROR、经典EMP、前巨噬细胞（pre-macrophages, pMacs）聚集成支，远离HSC与cMoP，证明成体仍保存胚胎样红髓祖细胞转录状态。
讨论与结论翻译
讨论指出，成体巨噬细胞生成并非仅有单核细胞单一入口。EMPROR以“胚胎样、红髓双潜能、CCR2非依赖”方式补充PVM与TAM，挑战了传统成体髓系层级。其意义在于：第一，证明胚胎红髓程序可延续至成年骨髓；第二，为炎症、肿瘤及单核细胞缺陷状态下的组织巨噬细胞更新提供替代细胞来源；第三，提示不同组织生态位可能选择性招募不同前体。研究人员总结：EMPROR是成体骨髓中首个可识别的EMP样状态，在功能与转录上镜像胚胎EMP，定义了单核细胞非依赖的巨噬细胞生成新通路。
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