八月，美国食品药品监督管理局批准了再生元公司的Pasatru（加瑞托司普单抗），这是首个可减少进行性骨化性纤维发育不良（FOP）异常骨形成的疗法。九月份，该机构又批准了Mirum Pharmaceuticals和Incyte公司的小分子药物Atebrioz（齐鲁格塞替尼）用于同一适应症。FOP在美国的发病率约为百万分之一，患者携带激活素1型受体基因（ACVR1）的生殖系错义突变，导致肌肉、肌腱、韧带及其他结缔组织被骨组织侵入。某些诱因，甚至轻微碰撞，都可能触发骨形成，这一过程称为异位骨化。儿童早在五岁时就开始出现病情发作，即骨组织在肌肉和肌腱内形成。这些事件逐渐恶化，在严重情况下，骨化生长物包裹肋骨，导致呼吸困难甚至窒息。预期寿命为50岁。
该疾病的核心是ACVR1，也称为ALK-2——激活素A和多种骨形态发生蛋白（BMPs）共有的受体。BMP信号通路调节骨、软骨和关节发育，而激活素A则与肌肉萎缩相关。在健康人体中，该受体不会对激活素A产生反应，但在FOP患者中，受体的突变使反应发生逆转：激活素A成为强效激动剂，放大骨生成。该机制的发现揭示了一种潜在的治疗策略：抑制激活素A。
新获批的单克隆抗体Pasatru与激活素A结合，阻止其与突变的ACVR1受体结合，从而阻断FOP中的异常细胞信号传导。在一项针对活动期FOP成年患者的三期临床试验中，与安慰剂组相比，56周的治疗使新发病灶数量减少，并使总体病灶体积缩小90%或以上。
相比之下，Ipsen公司的小分子药物Sohonos（帕罗维罗替诺）于2023年获批，是仅有的三种现有疗法之一，使骨形成减少54%。Sohonos的作用机制是通过视黄酸通路下调骨形态发生蛋白（BMP）信号通路。该药物获批用于治疗8岁及以上人群，因为在更年幼的儿童中骨骼尚未完全发育。"你肯定想治疗儿童，因为疾病随时间累积，越早干预越好。但帕罗维罗替诺有多种副作用；其中最严重的是骨骺早闭，"Edward Hsiao说，他是加州大学旧金山分校内分泌与代谢科及人类遗传学研究所的研究人员，也是多项FOP临床试验的站点研究者。再生元公司正在儿童中测试Pasatru；该药物目前仅获批用于成人。
尽管自2006年以来研究人员就知道FOP患者携带ACVR1受体的突变，但直到2014年研究人员才阐明导致异常骨形成的机制。再生元公司研究副总裁Aris Economides表示，他们将目光聚焦于激活素——该受体的配体之一——因为激活素与炎症有关，而炎症是异位骨化级联反应的初始步骤。
为理清激活素在健康状态与疾病状态下的作用差异，再生元研究者在FOP小鼠模型中使用了分子陷阱，同时阻断多种BMP和激活素的活动。令人意外的是，实验揭示，当ACVR1受体发生突变时，会对激活素A产生信号响应且无法关闭。他们通过使用针对该受体的抗体阻断剂在小鼠模型中进行验证，确实阻止了异位骨形成。
Pasatru的获批之路并非一帆风顺。在二期临床试验的开放标签延伸研究中，有五名患者死亡。然而，在重症患者临床试验中出现死亡并不罕见，该公司认为这些死亡不太可能与药物相关。在三期临床试验中，公司做了多项调整，包括招募病情较轻的患者、增加一个较低剂量的第二组、将试验时长翻倍并密切监测副作用。在这项包含63名患者的三期临床试验中，两种剂量之间未观察到结果上的显著差异，且未发生死亡事件。
"我们仍然有很多生物学机制不了解，"Hsiao说。在FOP患者中，即使在携带最常见突变ACVR1R206H的患者之间，疾病的发病时间和严重程度也存在令人惊讶的差异。他的团队和其他团队已鉴定出疾病修饰变异，此外，环境因素可能也是一个主要贡献因素，尤其是FOP中的炎症驱动因素。
FOP患者可能迎来更多缓解的希望。多种具有不同作用机制的疗法正在进行临床试验（表1）。Incyte公司的ACVR1小分子抑制剂在本篇文章准备期间获批，而去年Ipsen公司则因疗效不足而终止了其ACVR1抑制剂fidrisertib的FOP临床试验。
