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一、研究背景
免疫治疗靶向程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death-1，PD-1）或其配体（programmed cell death ligand-1，PD-L1）已革新可切除非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的治疗格局。AEGEAN、KEYNOTE-671、CheckMate 816及CheckMate 77T等多项III期研究证实围手术期化免联合治疗可显著改善病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率和无事件生存期（event-free survival，EFS），使早期可切除NSCLC的标准治疗从单纯手术转向新辅助化免治疗序贯手术切除及辅助免疫治疗。然而，基线判定为可切除的患者中约20%最终未能接受手术，最常见原因为疾病进展、毒性反应或临床决策。在不可切除NSCLC领域，PACIFIC研究确立了同步放化疗（chemoradiotherapy，CRT）后巩固性度伐利尤单抗作为不可切除III期NSCLC的标准治疗。但目前对初始可切除但新辅助化免治疗后无法手术的患者最佳管理策略仍缺乏证据，尤其是此类患者能否安全过渡至根治性CRT并从PACIFIC方案中获益尚不明确。此外，临界可切除疾病的定义和标准缺乏统一，多学科团队（multidisciplinary team，MDT）评估在优化患者管理中发挥关键作用。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）作为无创生物标志物在新辅助治疗反应评估中展现出潜力。
二、研究设计与主要发现
MDT-BRIDGE（NCT05925530）是一项全球性、非随机、II期单臂研究，纳入可切除及临界可切除IIB-IIIB期NSCLC患者（EGFR和ALK野生型）。研究采用AEGEAN方案（新辅助度伐利尤单抗联合铂类化疗）与PACIFIC方案（CRT后巩固度伐利尤单抗）相结合的治疗策略：所有患者接受两个周期新辅助治疗后行MDT再评估，判定为可切除的患者继续接受一至两个周期新辅助治疗并接受手术，判定为不可切除的患者接受标准CRT，术后或CRT后均接受最多1年度的度伐利尤单抗治疗。主要终点为总体切除率。
研究共纳入142例患者，基线时64.8%为可切除，35.2%为临界可切除。总体切除率为74.6%（95% CI 66.7‒81.6），R0切除率为96.2%。92.3%的患者接受了手术或CRT根治性治疗。pCR率为27.3%，12个月EFS为88.5%。ctDNA清除率在MDT再评估判定可切除患者中为40.6%，不可切除患者中为23.8%。该研究发表于《Nature Medicine》。
三、主要技术方法
研究采用的核心技术方法包括：多学科团队序贯评估流程（基线评估和两周期新辅助治疗后再评估）引导治疗决策；新辅助度伐利尤单抗1500 mg联合铂类化疗每3周方案；术后辅助或CRT后巩固度伐利尤单抗1500 mg每4周方案；超灵敏肿瘤知情定制ctDNA检测（Foresight CLARITY检测，基于全基因组测序和个性化杂交捕获面板，95%检出限≤1 ppm变异等位基因频率）；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Clopper-Pearson精确法计算切除率和pCR率的95%置信区间。
四、研究结果
（一）研究设计与患者分布
研究从2024年2月22日至2025年7月2日筛选201例患者，142例纳入全分析集（full analysis set，FAS）。基线MDT评估中92例（64.8%）为可切除，50例（35.2%）为临界可切除。两周期新辅助治疗后MDT再评估中，120例判定为可切除，20例判定为不可切除。106例患者接受手术，104例完成手术，94例启动辅助度伐利尤单抗；25例患者接受CRT，23例启动巩固度伐利尤单抗。多数患者（89.4%）接受卡铂为基础化疗。
（二）可切除性评估和手术结局
基线时临界可切除的主要因素为单纯T分期（50.0%）和单纯N分期（32.0%）。临界可切除患者中28.0%被认为R0切除结局不确定，而基线可切除患者仅为3.3%。总体切除率为74.6%，基线可切除患者为81.5%，临界可切除患者为62.0%。约96%的手术实现R0切除。
（三）疗效
可切除患者队列中，术前/CRT前客观缓解率（objective response rate，ORR）为62.8%（1例完全缓解，75例部分缓解）。不可切除患者队列中，CRT前ORR为19.0%。25例接受CRT治疗的患者中，84.0%获得客观缓解（n=13）或疾病稳定（n=8）。pCR率为27.3%，基线可切除患者为31.3%，基线临界可切除患者为18.4%。12个月EFS为88.5%（14.1%数据成熟度），可切除患者队列为90.1%，接受手术切除者提高至92.9%。不可切除患者队列12个月PFS为75.1%，接受CRT治疗者为85.0%。
（四）安全性
新辅助治疗期间，可切除和不可切除队列治疗相关3/4级不良事件发生率分别为25.9%和17.9%。术后期间83.0%患者出现任何级别不良事件，3/4级为22.6%。CRT期间88.0%出现任何级别不良事件，28.0%出现3/4级不良事件。辅助或巩固度伐利尤单抗治疗期间，手术患者和CRT治疗患者的3/4级不良事件发生率分别为7.4%和17.4%，因不良事件停药率分别为8.5%和13.0%。最常见的3/4级不良事件为中性粒细胞减少（10.6%）、贫血（4.9%）。肺炎事件在总体人群中为9.2%，辅助/巩固期均为低级别（1/2级）。3例（2.1%）患者发生致死性不良事件。
（五）ctDNA分析
可评估生物标志物人群（biomarker-evaluable population，BEP）为107例（均采用治疗前筛选活检组织成功建立ctDNA检测）。基线时99.1%的患者可检出ctDNA，术前/CRT前降至62.6%。总体ctDNA清除率为36.7%，按基线MDT评估可切除与临界可切除患者清除率相似（36.1% vs 37.9%），但按MDT再评估结果显著分化（可切除40.6% vs 不可切除23.8%）。接受手术患者清除率（41.2%）是接受CRT患者（20.0%）的两倍以上。手术切除且ctDNA清除的患者未报告EFS事件，未清除者12个月EFS为88.9%；CRT治疗且ctDNA清除的患者12个月PFS为100.0%，未清除者为77.5%。
五、讨论与结论
MDT-BRIDGE研究提供了连接手术路径和根治性CRT路径的治疗策略证据：让可切除或临界可切除患者以共同的新辅助度伐利尤单抗方案起始治疗，通过MDT密切再评估引导至最合适的根治性治疗。超过92%的患者接受了手术或CRT根治性治疗，约96%的手术达到R0切除，表明MDT再评估有助于识别能成功手术的患者。新辅助免疫治疗后判定不可切除的患者中，CRT后巩固度伐利尤单抗方案安全可行，放疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫应答。辅助/巩固度伐利尤单抗的高完成率（手术路径88.7%，CRT路径92.0%）凸显MDT协调的持续价值。安全性特征与度伐利尤单抗已知安全性一致。MDT-BRIDGE中术前ctDNA清除率（40.6%）低于AEGEAN（66%）和CheckMate 77T（66%），主要反映检测灵敏度差异而非抗肿瘤活性差异，本研究所用超灵敏检测（LOD95≤1 ppm）可检出其他方法无法检出的微量残留病灶。
研究局限性包括：单臂设计缺乏随机对照、临界可切除队列仅50例且分类基于局部MDT评估无预设标准、随访期相对较短生存数据尚未成熟。目前证据支持MDT再评估在优化治疗选择中的作用，为可切除和临界可切除NSCLC患者启动新辅助度伐利尤单抗联合化疗后，架起了连接AEGEAN与PACIFIC两种治疗范式的实用框架。
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