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本研究针对高患病率但遗传机制不明的主要焦虑障碍(ANX)，通过对122,341例欧洲裔患者和729,881例对照进行全基因组关联研究(GWAS)荟萃分析，鉴定出58个独立风险基因座，发现GABA能信号通路在焦虑症遗传风险中的重要作用，为理解焦虑症的遗传基础提供了新见解。
焦虑障碍是全球范围内最常见的精神疾病之一，终身患病率高达25%。这类疾病包括广泛性焦虑障碍、惊恐障碍和恐惧症等，虽然临床表现各异，但可能共同源于大脑威胁反应系统的失调。尽管血清素和γ-氨基丁酸(GABA)等神经递质系统的异常被提出作为其病因基础，但至今尚未发现可靠的生物标志物。这些疾病往往在生命早期发病，具有持续性特点，且与其他精神疾病高度共病，使其成为全球致残的主要原因之一。
长期以来，家族和双胞胎研究显示焦虑障碍具有明显的家族聚集性，遗传度估计在30-50%之间，与重性抑郁障碍(MDD)相当，但低于精神分裂症等疾病。不同焦虑障碍表现出重叠的临床特征和强烈的共病性，这可能是共享遗传易感性的结果。然而，由于焦虑障碍的高患病率、广泛共病性和高度多基因性，识别其背后的遗传变异一直面临巨大挑战。此前的研究仅发现了少量遗传位点，且结果不一致。
为突破这一瓶颈，研究人员在《Nature Genetics》上发表了迄今为止最大规模的焦虑障碍全基因组关联研究。该研究由精神病学基因组学联盟(PGC)焦虑障碍工作组牵头，整合了36个病例-对照队列，包含122,341名被诊断为任何主要焦虑障碍的个体和729,881名对照，所有参与者均为欧洲血统。研究人员采用逆方差加权固定效应模型进行荟萃分析，并对结果进行了多层次的验证和功能分析。
研究团队主要运用了全基因组关联研究(GWAS)荟萃分析技术，包括来自36个队列的欧洲血统样本。通过连锁不平衡评分回归(LDSC)估计单核苷酸多态性(SNP)遗传力，并使用孟德尔随机化(MR)分析检验因果关系。功能注释采用FUMA平台，整合表达数量性状位点(eQTL)和染色质相互作用(Hi-C)数据。基因集富集分析使用MAGMA软件，而组织特异性表达分析则基于GTEx数据库。此外，研究还进行了药物靶点富集分析以探索药物重定位可能性。
GWAS荟萃分析
研究人员对720万个常染色体SNP进行分析，鉴定出58个独立的基因组水平显著(GWS)的SNP与焦虑障碍风险相关。SNP-based遗传力估计为10.1%，与双胞胎研究的遗传度估计相符。通过异质性检验发现各队列间不存在显著的基因组水平异质性。亚组分析显示，不同 ascertainment 策略和评估方法的队列结果高度一致，支持将全部样本合并进行荟萃分析的决策。
复制和验证
在23andMe的独立欧洲血统样本中，55个可用位点中的51个在Bonferroni校正后仍然显著。在非欧洲血统的MVP非洲裔美国人样本中，由于连锁不平衡(LD)结构和等位基因频率的差异，复制率较低。多基因风险评分(PRS)分析显示，欧洲血统个体中可解释2.27%的方差，南亚血统为1.94%，而非洲血统仅为0.54%，表明遗传风险预测在不同血统群体间存在差异。
功能注释和基因富集
通过MAGMA基因基关联分析鉴定出91个显著相关基因。功能富集分析显示，焦虑障碍的遗传信号在与中枢神经系统相关的组织中显著富集，特别是在大脑皮层区域。最显著的发现是GABA能神经元与焦虑障碍遗传风险的相关性，其中GABA能神经母细胞的关联最为显著(P=3.24×10-8)。
基因-药物关联
药物靶点分析发现，与焦虑障碍治疗相关的药物类别显著富集，包括精神抑制药、精神兴奋药以及抗组胺药、抗精神病药等。这为现有药物的重定位提供了遗传学依据。
遗传相关性分析
焦虑障碍与重性抑郁障碍(MDD)的遗传相关性最高(rg=0.91)，与创伤后应激障碍(PTSD)为0.71，与神经质为0.70。双向孟德尔随机化分析支持神经质对焦虑障碍的因果影响更强，而焦虑障碍与抑郁之间存在双向因果关系。
这项研究不仅揭示了焦虑障碍的复杂遗传结构，还强调了GABA能信号通路在疾病机制中的关键作用。发现的58个风险位点为理解焦虑障碍的生物学基础提供了重要线索，而鉴定的候选基因为未来药物开发提供了新靶点。研究结果强调了跨祖先群体研究的重要性，并为推进精准精神病学奠定了基础。随着样本量的进一步扩大，未来有望发现更多的风险变异，从而更全面地揭示焦虑障碍的遗传基础。
