引言
肺癌是2022年全球诊断率最高的恶性肿瘤，新发病例约250万例，占全球癌症总数的12.4%，同时是癌症相关死亡的主要原因，死亡病例约180万例，占所有癌症死亡的18.7%。小细胞肺癌(SCLC)是一种高级别神经内分泌癌，好发于当前或既往吸烟者，预后极差。根据VALSG分期系统，约三分之二的SCLC患者在诊断时已处于广泛期(ES-SCLC)。
2019年前，依托泊苷联合铂类一直是ES-SCLC的标准治疗方案。2019年后，研究证实抗程序性死亡配体1(anti-PD-L1)免疫疗法（如阿特珠单抗、度伐利尤单抗）联合依托泊苷/铂类化疗可改善生存，被推荐为ES-SCLC一线治疗选择。随后多个免疫检查点抑制剂(ICIs)如帕博利珠单抗、伊匹木单抗、 tremelimumab、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗、替雷利珠单抗和特瑞普利单抗等也在ES-SCLC一线治疗中开展研究。抗血管生成药物包括贝伐珠单抗和安罗替尼也与免疫化疗联合探索，显示出协同效应。尽管免疫化疗（含或不含抗血管治疗）相比单纯化疗可为ES-SCLC患者带来2-4个月的总生存(OS)获益，但进一步提高生存仍是未满足的临床需求。此外，既往抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗后进展不可避免，持续免疫治疗是否能改善预后尚无定论。
方法
本研究回顾性收集2020年1月至2024年12月期间山东省三家医疗中心接受ICIs联合化疗作为一线治疗的ES-SCLC患者数据。研究遵循修订后的《赫尔辛基宣言》，并获得伦理委员会批准。
纳入标准包括：经病理或组织学确诊的ES-SCLC；一线治疗期间接受至少两个周期抗PD-1或抗PD-L1药物联合化疗；至少有一个可测量病灶。排除标准包括：局限期小细胞肺癌；一线未接受抗PD-1/抗PD-L1药物治疗；无可测量病灶；病历资料不完整；因其他疾病或原因排除。
收集患者基线信息（年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟状态等）、临床特征（诊断日期、转移部位、具体用药、治疗周期数、二线治疗模式）及随访指标（疗效评价、随访时间、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、不良事件(AEs)和免疫相关不良事件(irAEs)）。进展后持续免疫治疗定义为继续使用一线相同或不同ICI药物。
主要终点包括一线PFS、二线PFS和OS。一线PFS定义为从一线治疗开始至疾病进展的时间。二线PFS定义为从二线治疗开始至疾病进展或任何原因死亡的时间。OS定义为从治疗开始至任何原因死亡的时间。肿瘤反应基于实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)为达到CR或PR的患者比例。所有患者随访至2025年5月1日。AEs和irAEs根据CTCAE v5.0标准分级。
统计分析采用卡方检验、Fisher精确检验比较基线特征差异，Kaplan-Meier法评估生存曲线，log-rank检验比较组间差异，SPSS 26.0、R 4.4.1和GraphPad Prism 9.0软件进行数据处理。
结果
患者临床特征
共纳入354例接受一线免疫化疗后疾病进展的ES-SCLC患者。中位年龄62岁（范围36-84岁），多数患者体力状态评分0-1分。男性303例（85.6%），有吸烟史230例（65.0%）。转移部位方面，96例（27.1%）存在脑转移，125例（35.3%）肝转移，123例（34.7%）骨转移。241例（68.1%）患者接受抗PD-L1抗体（阿特珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、恩沃利单抗），113例（31.9%）接受抗PD-1抗体（斯鲁利单抗等）。145例（41.0%）存在胸腔积液，24.9%患者接受局部胸部放疗。少数患者合并高血压、糖尿病、冠心病。
一线治疗疗效
354例患者中，3例达到CR，218例达到PR，126例为SD。一线治疗中位PFS(mPFS)为6.60个月（95%CI：6.28-6.92）。
一线治疗PFS亚组分析
亚组分析显示，年轻（<65岁）和女性患者一线mPFS更长。从未吸烟患者一线PFS更长。无骨转移或无肝转移患者一线免疫化疗疗效更好。脑转移、免疫治疗方案和胸腔积液亚组间PFS无显著差异。
二线治疗策略
为排除原发性免疫耐药（一线PFS<3个月），最终206例患者纳入二线疗效比较。其中149例（72.3%）接受进展后持续免疫治疗（122例免疫化疗，27例含抗血管治疗），57例（27.7%）接受不含免疫治疗的化疗（17例联合抗血管药物）。
二线治疗疗效比较
根据二线方案将患者分为五组：单纯化疗(C)40例，化疗+抗血管治疗(C+A)17例，免疫化疗(I+C)122例，免疫治疗+抗血管治疗(I+A)11例，免疫化疗+抗血管治疗(I+C+A)16例。I+C+A组二线PFS最长（4.60个月），其次为C+A组（4.03个月）。I+C组二线PFS（3.50个月）长于C组（2.33个月），I+A组二线PFS最短（2.83个月）。OS方面，I+A组OS最长（22.00个月），I+C+A组最短（19.33个月），其余组OS相近（C+A组20.97个月，C组20.03个月，I+C组19.53个月），但组间二线PFS和OS均无统计学差异。将C和C+A合并为C±A组，I+C和I+C+A合并为I+C±A组后，I+C±A组二线PFS最长（3.53个月），I+A组OS最长（22.00个月），但无统计学意义。
免疫化疗组与化疗组比较
I+C组（122例）与C组（40例）基线特征平衡。I+C组二线mPFS为3.50个月，高于C组的2.33个月，但无统计学差异。持续免疫治疗未显著改善OS（19.53个月 vs. 20.03个月）。两组二线PFS和OS均无统计学差异。
二线PFS和OS亚组分析
亚组分析显示，I+C组在女性、非吸烟者、无胸腔积液、使用抗PD-1抗体患者中二线PFS优势显著。OS方面，C组在无脑转移、有胸腔积液、未接受胸部放疗患者中优势显著。
二线PFS和OS Cox回归分析
单因素分析显示肝转移、骨转移和脑转移与较差二线PFS显著相关。多因素分析证实肝转移是独立预测因素。单因素分析显示肝转移和骨转移与较差OS相关。多因素分析表明肝转移、骨转移和二线治疗方案是OS的独立预后因素。
安全性
全程治疗中，免疫化疗组最常见任意级别AEs为贫血和疲劳，化疗组疲劳发生率更高。≥3级AEs中，两组均以中性粒细胞减少为主。免疫相关肺炎是最常见irAE。两组AEs（含irAEs）发生率无统计学差异。
讨论
ICIs联合依托泊苷-铂类是ES-SCLC标准一线治疗方案。中国已批准多个ICIs用于ES-SCLC一线治疗。尽管免疫化疗相比化疗显示OS获益，但改善二线PFS和OS仍是临床挑战。
复发SCLC预后极差。敏感复发患者中再次使用原方案或类似铂类化疗是常规选择。拓扑替康是既往获批的二线药物，但ORR通常不超过25%，中位OS仅6-9个月。伊立替康、lurbinectedin、紫杉醇、替莫唑胺和吉西他滨等药物因耐受性较好也用于后线治疗。安罗替尼是中国获批的SCLC后线治疗药物。目前ES-SCLC一线免疫化疗复发后的后线治疗方案仍存争议。
持续免疫治疗在恶性肿瘤中的价值存在争议。非小细胞肺癌研究中，OAK研究显示进展后继续阿特珠单抗治疗中位OS优于转换治疗，但其他研究未显示显著优势。SCLC研究中，再挑战PD-(L)1抑制剂可能带来获益，尤其是一线免疫化疗亚组或初始疗效为SD/PD的患者。日本研究提示选择性SCLC患者持续ICIs治疗预后良好。IMfirst研究支持ES-SCLC一线免疫进展后继续阿特珠单抗治疗。本研究显示免疫化疗组二线PFS有延长趋势（3.50个月 vs. 2.33个月），但未改善OS，可能与化疗组后线免疫再挑战有关。
抗血管生成药物方面，免疫化疗联合抗血管治疗显示最长二线PFS（4.60个月）和OS（22.00个月），可能与肿瘤微环境重编程的协同效应有关。IMpower150和ETER701研究证实抗血管联合免疫化疗在NSCLC和SCLC中的生存获益。本研究提示抗血管药物在二线治疗中具潜在价值，但样本量有限需进一步验证。
化疗仍是二线治疗基石。I+A组二线PFS（2.83个月）低于含化疗组（C±A组3.03个月，I+C±A组3.53个月），证实化疗在SCLC治疗中的核心地位。
肝转移(LM)是ICIs疗效的负性预测因素。本研究显示肝转移患者一线PFS更差，且是二线PFS和OS的独立预后因素，可能与肝转移免疫抑制微环境有关。
骨转移(BoM)是肺癌负性预后因素。本研究证实骨转移患者一线PFS更差，且与二线PFS和OS较差显著相关，可能源于骨转移微环境的免疫抑制。
安全性方面，持续免疫治疗未出现预期外安全事件，不良事件可控。ICI联合化疗导致更多≥3级疲劳、恶心、呕吐和腹泻。
本研究存在回顾性研究固有局限性：样本量较小、治疗异质性（如放疗和后线治疗）、随访影像学检查时间不一致、不良事件未按治疗阶段分层、选择偏倚等。需大规模前瞻性研究验证结论。
结论
广泛期小细胞肺癌进展后持续免疫治疗呈现延长二线无进展生存期的趋势，但未改善总生存期。二线治疗中化疗仍是重要基石方案，含抗血管生成药物的联合策略可能改善生存。
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