在结直肠癌治疗领域，BRAF突变犹如一个阴险的"破坏分子"，与极差的预后紧密相连。尽管FDA已批准encorafenib与cetuximab联合方案用于这类患者，但仅有22%的患者对该疗法产生应答，且多数患者最终会产生耐药性。这就像一场无休止的"猫鼠游戏"——每当新的靶向药物出现，肿瘤细胞总能找到逃逸的路径。面对这一严峻挑战，科学家们迫切需要揭示耐药机制，从而开发出更有效的治疗策略。
近日发表于《Neoplasia》的研究为破解这一难题带来了曙光。该研究聚焦第二代BRAF抑制剂PLX8394的耐药机制，发现脂肪酸合酶(FASN)驱动的脂代谢重编程是导致耐药的关键环节。更令人振奋的是，研究人员证实抑制FASN能显著增强BRAF靶向治疗的疗效，并延缓耐药性的产生。
研究团队运用多种关键技术方法展开探索：通过建立PLX8394耐药细胞株模拟临床耐药过程；采用RNA测序和基因集富集分析解析转录组变化；利用蛋白质印迹和免疫组化检测关键蛋白表达；通过细胞活力测定和集落形成实验评估药物敏感性；借助流式细胞术分析细胞周期；并使用小鼠异种移植模型进行体内验证。临床数据分析方面，研究整合了TCGA数据库和Caris生命科学公司的真实世界队列。
研究结果揭示了一系列重要发现：
耐药性促进细胞增殖：通过逐步增加PLX8394浓度建立的耐药细胞株，不仅对PLX8394产生耐药，还对临床常用药物encorafenib产生交叉耐药。这些耐药细胞表现出更强的增殖能力，体内外实验均证实其肿瘤生长加速，与细胞周期蛋白Cyclin D1和凋亡抑制蛋白survivin的上调相关。
耐药性增强侵袭能力：基因集富集分析显示，耐药细胞中细胞粘附和黏着斑相关基因表达显著下调。体外侵袭实验证实耐药细胞侵袭能力增强，同时上皮标志物E-钙黏蛋白表达下降，且多种促进上皮间质转化的细胞因子（如VEGF、TGFα）表达上调。
脂代谢异常激活：通路分析表明脂代谢是耐药细胞中最显著上调的信号通路。耐药细胞表现出更高的氧消耗率和脂肪酸氧化活性，脂滴储存和甘油三酯水平也明显增加，说明耐药细胞发生了深刻的代谢重编程。
FASN表达上调：在众多脂代谢相关基因中，FASN——这一催化棕榈酸从头合成的关键酶，在耐药细胞和移植瘤中表达显著上调。值得注意的是，这种上调在微卫星高度不稳定(MSI-H)的结直肠癌细胞中更为明显。
FASN抑制增强疗效：FASN抑制剂TVB3664与PLX8394联用在亲代细胞中表现出显著协同效应，能有效抑制细胞活力和集落形成。然而，这种协同作用在已产生耐药的细胞中消失，提示FASN抑制应在治疗早期实施。
FASN抑制延缓耐药机制：深入研究显示，TVB3664通过降低pRb(Ser780)磷酸化水平，下调E2F转录因子和Cyclin D1表达，从而抑制细胞周期进程。临床数据分析进一步证实，FASN高表达的BRAF结直肠癌患者确实表现出更高的细胞周期相关基因表达水平。
这项研究的重要意义在于将脂代谢重编程与BRAF靶向治疗耐药联系起来，揭示了FASN-pRb-E2F轴在驱动耐药中的核心作用。研究指出，在BRAF抑制剂治疗初期联合使用FASN抑制剂，可能是一种有效的策略，既能增强疗效，又能延缓耐药性的产生。这一发现为BRAF结直肠癌的临床治疗提供了新思路，特别是对于微卫星高度不稳定的患者群体可能具有更重要价值。
未来研究需要在更多临床前模型（如患者来源类器官）中验证这一联合策略，并深入探讨微卫星稳定型与高度不稳定型结直肠癌对治疗反应的差异。这项研究为克服靶向治疗耐药这一长期困扰临床的难题指明了新的方向，有望为BRAF突变结直肠癌患者带来更有效的治疗选择。
