1 引言
生命早期和成年期的逆境暴露已被广泛关联于生物衰老的分子、临床和功能标志物。童年逆境尤其可能通过端粒损耗、氧化应激和系统性炎症等机制加速衰老进程。尽管现有证据充分，但大规模人群研究中关于这些关联是否存在性别差异，以及差异是否因逆境发生时期（童年或成年）而异，仍不明确。本研究利用英国生物库153,557名40–69岁参与者的数据，通过代谢组年龄（MileAge）差值、衰弱指数、端粒长度和握力等多维度标志物，探讨童年和/或成年逆境与生物衰老的性别特异性关联。
2 方法
2.1 研究人群
英国生物库在2006–2010年间招募超过50万名37–73岁参与者，收集基线健康问卷、体格检查和生物样本。
2.2 逆境评估
通过在线心理健康问卷（MHQ）回顾性评估童年和成年逆境。童年逆境采用儿童创伤筛查量表（Childhood Trauma Screener），涵盖情感忽视、身体虐待、情感虐待、性虐待和身体忽视5个条目；成年逆境适配自英国犯罪调查，包括情感忽视、情感虐待、身体虐待、性虐待和经济困难。分别计算童年和成年逆境总分（0–5分）。
2.3 衰老标志物
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代谢组年龄（MileAge）差值：基于血浆249种代谢物通过规则回归模型预测年龄与实足年龄的差值，正值表示衰老加速。
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代谢组死亡风险评分：使用LASSO Cox模型训练的325种代谢物标志物评分，高分预示高死亡风险。
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衰弱指数：基于49项健康缺陷（如心血管、免疫、肌肉骨骼问题）计算的累积健康赤字比例（0–1分）。
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端粒长度：通过qPCR测量白细胞端粒与单拷贝基因（血红蛋白β亚基）的T/S比值，经对数转换和标准化。
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握力：以主导手最大握力（kg）为功能衰老指标，分析时反向编码以便更高值统一表示衰老加速。
2.4 统计分析
采用分层回归和性别×逆境交互作用检验，调整年龄、教育、收入、种族和社区贫困程度等混杂因素。结果均标准化（均值0，标准差1），p值经Benjamini-Hochberg法校正。
3 结果
3.1 童年逆境
64.6%男性和69.6%女性报告至少一期逆境暴露。童年逆境总分在女性中与更老的代谢组年龄（β= 0.019, p< 0.001）、更短端粒（β= 0.014, p< 0.001）和更低握力（β= 0.010, p< 0.001）显著相关，而男性中无显著关联。交互作用未达统计学意义（p> 0.063）。
3.2 成年期逆境
成年期逆境与女性端粒缩短相关（β= 0.009, p= 0.004），但与男性的关联不显著。相反，成年期逆境对衰弱指数（交互作用β= 0.01, p= 0.017）和握力（交互作用β= 0.03, p< 0.001）的负面影响在男性中更强。
3.3 童年与成年期逆境的交叉分析
24.3%男性和29.2%女性报告两期逆境暴露。双重暴露在女性中与代谢组年龄超前显著相关（β= 0.041, p= 0.009），而男性中仅在年龄调整模型里显示代谢组死亡风险评分升高（β= 0.163, p= 0.014）。双重暴露对衰弱的影响女性更强（交互作用β= -0.08, p< 0.001），而仅成年期逆境对握力的影响男性更显著（交互作用β= 0.05, p< 0.001）。
3.4 童年逆境分项分析
童年性虐待在女性中与代谢组年龄超前（β= 0.056, p= 0.002）和衰弱加重显著相关，而身体虐待在两性均关联端粒缩短（女性β= 0.046, 男性β= 0.026）。童年身体忽视仅与女性握力下降相关（β= 0.028, p< 0.001）。
3.5 成年期逆境分项分析
成年期经济困难与女性代谢组死亡风险评分升高相关（β= 0.144, p= 0.009）。情感虐待和身体虐待分别与女性和男性的衰弱更强相关，而性虐待和情感忽视对握力的负面影响在男性中更突出。
4 讨论
本研究首次在多维度衰老标志物中揭示逆境关联的性别差异模式：女性对童年逆境（尤其是关系型创伤如性虐待）更敏感，表现为分子和功能衰老加速；男性则对成年期逆境（如伴侣暴力）反应更强，凸显于衰弱和握力衰退。这种时期特异性差异提示性别可能存在不同的脆弱敏感期。性激素（如雌激素的神经保护作用和睾酮的肌肉维持功能）可能部分解释结果，但社会行为因素（如逆境类型和报告差异）亦不容忽视。
5 结论
逆境与生物衰老的关联存在性别和暴露时期的交互作用，未来研究需整合生命历程视角，为针对性干预提供依据。
