据估计，全球约有三分之一的成年人患有与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD），预计在未来几十年内这一比例将显著增加[1]。在2型糖尿病患者（T2D）中，MASLD的患病率约为67%，并且仍在上升[2]。尽管肝内脂质积累与T2D之间的流行病学关联已得到充分描述，但其背后的代谢和蛋白质组学特征仍不甚清楚，这阻碍了MASLD的预防和治疗[3]。高胰岛素血症，尤其是早期胰岛素分泌过多，是T2D和MASLD的常见前兆[4],[5]，而在MASLD同时存在的情况下，胰岛素的过度分泌会更加严重[6]。需要区分胰岛素分泌（即胰腺β细胞向门静脉释放胰岛素的速率）和循环血浆胰岛素水平，后者同时反映了分泌量和肝脏对胰岛素的清除率。大约50-80%的内源性分泌胰岛素在首次通过门脉循环时被肝脏吸收，这意味着血浆胰岛素浓度可能大大低估了实际的胰岛素生产速率[7],[8]。胰岛素在胰腺中通过胰岛素原的酶促切割生成胰岛素和C肽，两者以等摩尔量共同分泌。与胰岛素不同，C肽可以绕过肝脏的吸收过程，半衰期更长，主要通过肾脏清除[9],[10]。因此，C肽可以作为量化真实胰岛素分泌量的生理稳定指标，不受肝脏清除率变化的影响。利用已建立的动力学模型对血浆C肽浓度进行数学反卷积处理，可以准确估计β细胞的分泌速率，包括基础胰岛素分泌速率[11],[12]。在MASLD的背景下，这一点尤为重要，因为胰岛素清除能力的受损可能会干扰仅凭血浆胰岛素水平得出的结论。
当脂肪细胞的脂质储存能力被超出时，会发生异位脂质积累，肝脏成为多余甘油三酯的主要储存库。过多的代谢底物（葡萄糖和脂肪酸）会导致肝脏特异性胰岛素抵抗以及相应的肝脏葡萄糖和脂质生成。这种退化循环会导致全身葡萄糖和脂质水平的升高，这是T2D的主要风险因素[13],[14],[15],[16]。了解血浆蛋白质网络及其与葡萄糖、胰岛素动态和脂肪分布的关系有助于阐明这些代谢特征之间的相互作用。最近的蛋白质组学研究探讨了MASLD的特定特征[3],[17],[18],[19]。然而，目前仍缺乏一个全面的系统模型，这限制了对肝脏脂肪积累的因果驱动因素及其对葡萄糖和胰岛素稳态影响的理解。填补这一空白可能为MASLD的诊断、预防和治疗策略提供依据。
为此，我们采用了贝叶斯网络分析（一种概率图模型方法，可用于推断相互依赖变量之间的潜在因果关系）和孟德尔随机化（MR，一种利用核DNA变异作为工具变量来增强因果推断的统计遗传学方法）。这些方法比传统的回归或相关性分析具有更强的因果推断能力，有助于量化方向性并最小化残余混杂因素。结合使用这两种方法，可以为研究复杂的代谢网络提供互补的框架。
在这里，我们将贝叶斯网络分析和双向双样本MR分析应用于IMI-DIRECT的2型糖尿病和非2型糖尿病数据集；这些数据来自包含葡萄糖和胰岛素动态测量（通过频繁采样的代谢挑战测试）、MRI衍生的腹部和肝脏脂肪含量、血清生物标志物以及Olink血浆蛋白质组学信息的全面表型分析的前瞻性队列研究。我们的目标是确定血浆蛋白质、葡萄糖和胰岛素动态在其生理循环中的潜在因果网络，从产生到清除的过程，以及它们与肝脏脂质积累之间的关系。
