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本综述系统阐述了TRPM2（瞬时受体电位M2）离子通道作为氧化还原敏感的非选择性阳离子通道，在维持Ca2+稳态和细胞应对氧化应激中的核心作用。文章重点剖析了TRPM2及其反义长链非编码RNA（TRPM2-AS）在多种癌症（如神经母细胞瘤、肺癌、胃癌、前列腺癌、胰腺癌）、神经系统疾病（如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD、癫痫）以及缺血/再灌注（I/R）损伤中的病理机制。通过深入分析其结构特征、调控机制、氧化应激信号通路，综述揭示了TRPM2通过调控Ca2+内流影响细胞存活、自噬、线粒体功能、神经炎症等关键过程，并全面概述了当前靶向TRPM2的抑制剂（如ADPR类似物、小分子、多肽）的构效关系（SAR）和药代动力学（PK）特性，论证了TRPM2作为上述重大疾病治疗靶点的巨大潜力。
TRPM2离子通道的结构特征
TRPM2（瞬时受体电位M2）离子通道是人类TRP超家族TRPM亚家族的一员，由1503个氨基酸组成，形成功能性的四聚体跨膜通道。其独特的结构特征在于C末端具有NUDT9-H结构域，这是其内源性激动剂ADP核糖（ADPR）的主要结合位点，对通道激活至关重要。冷冻电镜结构揭示了TRPM2的三层结构：顶部为跨膜结构域（S1-S6），包含离子选择性过滤器“979FGQI982”基序；中间层由rib螺旋和MHR4结构域组成；底层则为包含N端MHR1/2、MHR3结构域和C端NUDT9-H结构域的细胞内层。最新研究表明，ADPR可同时结合于MHR1/2和NUDT9-H两个位点，协同引发构象变化，最终在Ca2+协同下打开通道。此外，TRPM2还具有一个IQ样的钙调蛋白结合（CaM）基序，调节其Ca2+敏感性。值得注意的是，TRPM2存在多种剪接变体（如TRPM2-S, TRPM2-AS等），它们本身不导电，但可通过与全长TRPM2（TRPM2-L）相互作用调节其活性。
TRPM2的调控与激活机制
TRPM2是一个多模态激活的通道，其关键激活剂包括ADPR、活性氧（ROS）、Ca2+、温度等。在氧化应激条件下，核DNA损伤激活聚ADP核糖聚合酶（PARP），后者将NAD+转化为聚ADPR，再经聚ADP核糖水解酶（PARG）切割生成ADPR。线粒体中的NUDT9酶也能直接由NAD+产生ADPR。ADPR结合通道后，引发亚基旋转，使通道处于“预备”状态，随后细胞内Ca2+的结合进一步诱导构象变化，最终打开通道孔道。因此，ADPR和Ca2+对于TRPM2的有效激活是缺一不可的。TRPM2还具有热敏感性，在温度超过35°C时被激活，参与体温调节。
TRPM2作为癌症治疗的潜在靶点
TRPM2在多种恶性肿瘤中过度表达，通过调控细胞内Ca2+水平，促进癌细胞存活、增殖、迁移和侵袭，并介导化疗耐药。
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神经母细胞瘤：TRPM2过表达通过稳定缺氧诱导因子（HIF-1/2α）、增强抗氧化防御（如超氧化物歧化酶SOD）、促进线粒体功能和有氧糖酵解，以及激活E2F1/FOXM1信号轴来促进细胞周期进程和DNA损伤修复，从而支持肿瘤生长。抑制TRPM2则导致ROS积累、线粒体功能障碍和细胞凋亡。
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肺癌：TRPM2通过激活c-Jun N-末端激酶（JNK）信号通路促进细胞凋亡，但其抑制却能通过下调上皮-间质转化（EMT）标志物来抑制迁移和侵袭。研究还发现，TRPM2的药理学抑制剂D9能够增强EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）对奥希替尼的敏感性。其反义RNA TRPM2-AS通过海绵吸附miR-138-5p，激活EGFR/PI3K-AKT信号通路，从而促进肿瘤进展。
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胃癌：TRPM2通过调节JNK信号通路维持自噬和线粒体自噬（线粒体自噬），从而帮助细胞适应应激。抑制TRPM2会破坏这一过程，并通过下调核因子E2相关因子2（Nrf2）和HIF-1α来促进铁死亡（ferroptosis），使癌细胞对化疗药物如紫杉醇和阿霉素更敏感。TRPM2-AS则通过吸附miR-195、miR-138-5p等miRNA，上调HMGA1、PLAU等癌基因表达。
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前列腺癌：TRPM2介导IL-6诱导的HIF-1α表达，帮助细胞清除ROS。抑制TRPM2可上调凋亡和自噬相关基因（如BAX, BECN1），并通过Zn2+依赖性肌动蛋白重构抑制细胞迁移。TRPM2-AS则通过miR-497-5p/FOXK1轴促进肿瘤进展和紫杉醇耐药。
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胰腺癌：TRPM2过表达与患者不良预后相关。它通过激活蛋白激酶C（PKC）/MAPK信号级联反应促进肿瘤生长。
TRPM2作为神经系统疾病的潜在治疗靶点
TRPM2在中枢神经系统广泛表达，其异常激活在多种神经系统疾病中导致Ca2+超载、神经毒性和神经炎症。
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阿尔茨海默病（AD）：β淀粉样蛋白（Aβ）通过激活TRPM2，导致溶酶体Zn2+释放至线粒体，破坏电子传递链，产生大量ROS，引发线粒体凋亡。同时，TRPM2介导的Ca2+内流激活小胶质细胞和星形胶质细胞，促进NLRP3炎症小体激活和促炎细胞因子（如IL-1β, TNF-α）释放，加剧神经炎症并损害Aβ清除能力。
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帕金森病（PD）：在PD模型中，神经毒素MPP+诱导的氧化应激激活TRPM2，导致多巴胺能神经元内Ca2+和Zn2+超载，抑制AKT活性，激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）和caspase-3凋亡通路，最终引起神经元死亡。TRPM2缺失或抑制可显著减轻神经元损伤和神经炎症。
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癫痫：癫痫发作相关的氧化应激激活TRPM2，导致神经元持续Ca2+内流，触发线粒体功能障碍、自噬和caspase非依赖性凋亡。TRPM2缺失可减轻神经元过度兴奋、神经炎症和认知功能障碍。
TRPM2作为缺血/再灌注（I/R）损伤的潜在治疗靶点
I/R损伤过程中的氧化应激会强烈激活TRPM2，导致组织细胞Ca2+超载和死亡。
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脑I/R损伤：TRPM2通过促进谷氨酸NMDA受体GluN2B亚型（促死亡通路）的膜定位，同时抑制GluN2A亚型（促生存通路）的功能，破坏神经元存活信号。此外，TRPM2激活还能增强GABA能抑制性突触传递，抑制海马长时程增强（LTP），导致认知障碍。抑制TRPM2能显著减小脑梗死体积，改善神经功能评分，且在雄性小鼠中效果更为显著。
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其他器官I/R损伤：在肝脏I/R中，TRPM2抑制通过增强自噬、抑制NLRP3炎症小体激活和脂质过氧化发挥保护作用。在肾脏I/R中，抑制TRPM2可降低RAC1/NADPH氧化酶介导的氧化应激和线粒体凋亡。在心脏I/R中，TRPM2介导了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的心肌细胞Ca2+超载和死亡，其抑制能减小心肌梗死面积。
靶向TRPM2功能的抑制剂
目前已有多种类型的TRPM2抑制剂被报道，包括：
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ADPR类似物：如8-溴-ADPR，通过模拟ADPR结构竞争性抑制通道激活，但细胞膜通透性差。
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小分子抑制剂：
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芬那酸类：如ACA（N-(p-戊基肉桂酰)氨茴酸）和FFA（氟芬那酸），但选择性较差。
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优化化合物：如A23、D9、LC4、JNJ-28583113等，这些化合物具有更高的效价（IC50可达纳摩尔水平）和更好的选择性。例如，LC4在脑卒中模型中显示出良好的疗效和安全性。
- 3.
多肽抑制剂：如tat-M2NX，是一种细胞穿透性多肽，能特异性与TRPM2结合并抑制其功能，在动物模型中显示出显著的神经保护作用，但其成药性（如稳定性、免疫原性）仍需进一步评估。
结论与展望
TRPM2作为一个整合氧化应激和Ca2+信号的关键分子，在癌症、神经系统疾病和I/R损伤等多种病理过程中扮演着重要角色。大量临床前研究表明，抑制TRPM2能有效缓解疾病进展。尽管目前尚无TRPM2抑制剂进入临床试验，但近年来针对该靶点的药物化学研究取得了显著进展，涌现出许多高活性、高选择性的候选化合物。未来研究需要进一步阐明抑制剂的作用机制、优化其药代动力学性质并评估其长期安全性，以推动TRPM2抑制剂向临床转化，为上述重大疾病提供新的治疗策略。
