随着全球肥胖患病率的持续攀升，肥胖相关代谢疾病已成为重大公共卫生挑战。脂肪组织作为能量储存和内分泌调节的关键器官，其功能状态直接影响全身代谢健康。在能量过剩条件下，脂肪组织通过两种方式扩张：脂肪细胞数量增加（增生）和脂肪细胞体积增大（肥大）。传统观点认为脂肪细胞肥大与代谢功能障碍密切相关，但令人困惑的是，临床上部分肥胖个体虽然脂肪细胞显著肥大，却能维持正常的代谢功能，这种现象被称为"代谢健康型肥胖"。这一矛盾提示我们，脂肪细胞的扩张能力而非单纯的大小，可能是决定代谢健康的关键因素。
为了揭示脂肪细胞适应性扩张的分子机制，印第安纳大学医学院的研究团队在《Metabolism》上发表了一项创新性研究。该研究通过先进的表观基因组学技术，发现血清应答因子（SRF）是调控脂肪细胞肌动蛋白细胞骨架重构的核心转录因子，这一过程对维持肥胖状态下脂肪组织的正常功能至关重要。
研究人员主要运用了以下几项关键技术：首先通过H3K27ac染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）绘制了脂肪细胞超级增强子图谱；利用脂肪细胞特异性SRF基因敲除（SRF-AKO）小鼠模型进行功能验证；采用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）分析脂肪组织细胞群落变化；通过免疫荧光染色和透射电镜观察细胞骨架和超微结构；并运用葡萄糖/胰岛素耐量试验评估全身代谢状态。
3.1. 脂肪细胞超级增强子与肥胖中肌动蛋白细胞骨架基因相关
通过分析正常饮食和高脂饮食（HFD）喂养小鼠脂肪细胞核的H3K27ac ChIP-seq数据，研究人员发现肥胖特异性超级增强子显著富集于肌动蛋白细胞骨架相关通路。这些超级增强子靠近Sorbs1、Actg1、Mylk等细胞骨架基因，提示肥胖状态下脂肪细胞身份特征向细胞骨架重构方向转变。
3.2. SRF是脂肪细胞肌动蛋白细胞骨架基因表达的必要且充分条件
motif分析显示SRF结合位点在肥胖相关超级增强子中显著富集。在3T3-L1脂肪细胞中，SRF knockdown降低了Acta2、Col1a1等基因表达，而过表达则显著上调这些基因，证实SRF直接调控细胞骨架基因转录。
3.3. SRF不是脂肪组织产热所必需的
通过Adipoq-CreERT2和Ucp1-Cre介导的SRF条件性敲除模型，研究发现SRF缺失不影响棕色脂肪组织（BAT）和米色脂肪细胞的产热功能，表明SRF在成熟脂肪细胞中的作用主要集中于结构支持而非能量代谢。
3.4. SRF对肥胖状态下肌动蛋白丝形成和细胞扩张至关重要
HFD喂养的SRF-AKO小鼠脂肪细胞中，肌动蛋白丝网络破碎且发育不良，脂肪细胞体积显著减小。RNA-seq分析显示细胞骨架和胶原基因表达全面下调，证实SRF是维持脂肪细胞结构完整性的关键因子。
3.5. 脂肪细胞SRF缺失导致HFD诱导的肥胖中葡萄糖稳态缺陷
尽管体重无差异，SRF-AKO小鼠出现胰岛素抵抗、脂肪肝和棕色脂肪脂质积聚，表现为部分性脂肪营养不良表型。这种代谢紊乱与脂肪细胞扩张能力受损导致的脂质"溢出"效应密切相关。
3.6. SRF缺陷型脂肪细胞显示结构完整性受损和脆性增加
透射电镜显示SRF-AKO脂肪细胞脂滴膜破裂，脂质泄漏至细胞间隙。组织压缩实验证实SRF缺失显著增加脂肪细胞机械脆性，导致细胞死亡增加。
3.7. 脂肪细胞扩张能力受损破坏脂肪组织血管完整性和细胞间通讯
单细胞核RNA测序发现SRF-AKO小鼠脂肪组织中巨噬细胞浸润增加，血管细胞减少，内皮细胞亚型比例失衡。CellChat分析显示脂肪细胞与血管细胞间通讯减弱，而与间皮细胞的促炎性信号增强。
这项研究首次阐明了SRF介导的肌动蛋白细胞骨架重构在脂肪细胞适应性扩张中的核心作用。研究人员发现，在肥胖状态下，脂肪细胞通过激活SRF转录程序，重构细胞骨架网络以应对机械应力，这一过程对维持细胞结构完整性、防止脂质异位沉积和炎症反应至关重要。该研究不仅解释了"代谢健康型肥胖"的潜在机制，还为开发通过调控细胞骨架动力学改善代谢健康的新策略提供了理论依据。值得注意的是，研究采用的多种基因敲除模型和单细胞技术为深入理解脂肪组织细胞异质性和细胞间通讯提供了宝贵资源，为肥胖相关代谢疾病的精准治疗开辟了新方向。
