结核病作为全球重大传染病，其致病菌结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）的狡猾之处在于能长期潜伏于宿主细胞内。巨噬细胞作为人体免疫系统的第一道防线，本应通过溶酶体酸化作用消灭入侵病原体，但Mtb却能巧妙阻断这一过程，在免疫细胞的"肚子"里安然存活。这种"特洛伊木马"式的生存策略使得结核病治疗面临巨大挑战，揭示其分子机制成为领域内亟待解决的关键科学问题。
在《Nature Communications》发表的最新研究中，科学家们发现Mtb分泌的酰基转移酶Chp2（Rv1184）能够直接靶向宿主细胞的V-ATP酶（vacuolar ATPase）系统。V-ATP酶是维持溶酶体酸性环境的核心分子机器，其E1亚基（ATP6V1E1）的磷酸化修饰如同控制酶活性的"分子开关"。研究人员通过精细实验证实，酪氨酸激酶BMX介导的ATP6V1E1第56/57位酪氨酸磷酸化会阻碍V-ATP酶的正常组装，导致溶酶体酸化受阻。而Chp2蛋白就像"分子胶水"，通过促进ATP6V1E1与BMX的相互作用放大这种磷酸化效应，为Mtb营造舒适的细胞内生存环境。
关键技术方法包括：利用基因敲除和抑制剂处理研究BMX激酶的功能作用；通过免疫共沉淀和蛋白质相互作用分析揭示Chp2与ATP6V1E1的结合机制；采用磷酸化位点突变体验证Tyr56/57位点的功能重要性；在巨噬细胞感染模型和小鼠体内实验评估BMX抑制对Mtb生长的控制效果。
研究结果：
BMX激酶调控ATP6V1E1磷酸化
实验证实酪氨酸激酶BMX能特异性催化ATP6V1E1亚基Tyr56/57位点的磷酸化修饰，这种修饰通过干扰V-ATP酶复合体的组装过程，显著降低溶酶体腔室的酸化能力。
Chp2作为磷酸化促进因子
结核分枝杆菌分泌的Chp2蛋白能直接结合ATP6V1E1亚基，像"分子桥梁"一样增强其与BMX激酶的相互作用，从而放大磷酸化效应。这种精巧的分子操控策略使病原菌能主动调控宿主细胞的杀菌机制。
BMX抑制剂的治疗潜力
在巨噬细胞感染模型和小鼠结核病模型中，BMX激酶抑制剂能有效恢复溶酶体酸化功能，显著抑制Mtb的胞内存活。这为开发宿主导向的抗结核治疗方案提供了实验依据。
本研究系统阐明了结核分枝杆菌通过Chp2-BMX-ATP6V1E1信号轴调控溶酶体酸化的完整分子通路，不仅揭示了病原菌免疫逃逸的新机制，更重要的是发现了以宿主因子为靶点的治疗新策略。与传统抗生素直接杀伤病原菌不同，这种宿主导向疗法通过增强机体自身防御能力，有望解决结核病治疗中面临的耐药性和复发难题，为抗击结核病提供了新的武器。
