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本研究通过整合跨组织单细胞与空间转录组数据，揭示了肿瘤微环境（TME）诱导组织驻留巨噬细胞（TRM）向炎症亚型（iTRM）重塑的核心机制。研究发现iTRM通过IL-6/IL-1β/CXCL8轴驱动中性粒细胞招募及免疫抑制微环境形成，构建的TRM炎症重塑特征（TIR-Sig）在泛癌中展现显著预后预测价值（HR=19.86, p<0.001）及免疫检查点抑制剂（ICB）疗效预测能力（AUC=0.706），为靶向巨噬细胞重塑策略提供新视角。
研究背景
肿瘤微环境（TME）是由多种细胞类型和复杂相互作用构成的动态生态系统，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤进展中发挥双重调控作用。传统研究多聚焦于单核来源的TAMs（Mono-TAMs），而组织驻留巨噬细胞（TRMs）在TME中的表型重塑机制尚不明确。TRMs作为胚胎来源的自我更新细胞，在肿瘤中存在被"劫持"为免疫抑制帮凶的现象，但其与Mono-TAMs的功能关系及表型转化规律亟待系统解析。
研究方法与技术路线
研究整合5种恶性肿瘤（肺腺癌LUAD、肝细胞癌HCC、结直肠癌CRC、胶质母细胞瘤GBM、皮肤黑色素瘤SKCM）的139万个单细胞转录组数据及2318例 bulk RNA-seq样本，通过跨组织整合分析构建TRM图谱。采用Harmony算法进行批次校正，通过Leiden聚类鉴定细胞亚群，并利用Monocle3、RNA velocity等工具解析细胞分化轨迹。
TRM亚群的鉴定与功能特征
研究鉴定出12个跨组织TRM-TAM亚群，包括肺泡TRM样（C0_CD52、C1_RBP4）、小胶质细胞样（C2_CCL2、C4_C3、C5_HSPA6、C6_TMEM176B）、炎症性TRM（C3_IL1B）、低氧TRM（C8_TIMP1）、库普弗细胞样（C7_EXT1、C9_APOA1）及肠道TRM（C10_MT1G、C11_LYVE1）等亚型。功能分析显示，C3_iTRM_IL1B亚群特异性高表达IL1B、IL6、CXCL8等炎症因子，并显著富集于中性粒细胞趋化通路。
炎症性TRM（iTRM）的核心发现
C3_iTRM_IL1B被定义为iTRM关键亚群，在肿瘤组织中比例显著高于正常组织（p<0.001）。实验验证表明：
- 1.
表面标志物CD87（PLAUR）在iTRM特异性表达，流式分选证实CD87+ iTRM分泌IL-1β、IL-6、CXCL8水平显著高于CD87- TRM（p<0.05）
- 2.
转录因子分析显示STAT3活性显著上调，驱动IL-6/JAK-STAT3信号通路激活
- 3.
空间转录组证实iTRM与中性粒细胞显著共定位（Moran's I=0.78, p<0.001），Transwell实验证明iTRM通过CXCL8-CXCR1/2轴介导中性粒细胞迁移
- 4.
临床预后分析显示iTRM特征与泛癌不良生存显著相关（HR=19.86, p<0.001）
TRM与Mono-TAM的表型收敛
研究发现尽管TRM与Mono-TAM发育起源不同，但在TME中均向炎症表型收敛：
- 1.
伪时间轨迹显示两者最终形成相似的炎症终末状态
- 2.
体外低氧（1% O2）+TGF-β刺激实验证实TRM与单核分化巨噬细胞（MDMs）均出现炎症因子上调
- 3.
关键差异在于TRM特异性高表达MARCO，而Mono-TAM高表达AREG，提示谱系特异性适应
肿瘤微环境驱动的动态重塑
RNA velocity分析揭示TRM从非炎症状态（C8_Hypoxia_TRM_TIMP1）向iTRM分化的轨迹：
- 1.
肿瘤样本中iTRM转化速度显著快于正常组织（p<0.05）
- 2.
分化过程中IL-1B、CXCL8持续上调，IL-6呈现早期饱和特征
- 3.
混合效应模型识别出肿瘤特异性上调基因包括CD163、ICAM1等免疫抑制相关分子
iTRM富集TME亚型的鉴定
通过ssGSEA分析将泛癌TME分为3型：
- 1.
TME1（iTRM特异性型）：特征为iTRM/中性粒细胞/癌症相关成纤维细胞（CAFs）协同浸润
- 2.
TME2（免疫荒漠型）：广泛免疫抑制
- 3.
TME3（免疫富集型）：免疫激活状态
其中TME1显示粒细胞 trafficking 和基质重塑通路激活，与ICB耐药显著相关（p<0.01）
TRM炎症重塑特征（TIR-Sig）的构建与应用
基于机器学习构建的TIR-Sig显示：
- 1.
随机生存森林（RSF）模型预测性能最优（C-index=0.72）
- 2.
在独立验证集中有效分层患者生存风险（p<0.001）
- 3.
预测ICB疗效AUC达0.706，在抗PD-1/LAG-3联合治疗亚组表现尤佳（AUC=0.867）
研究意义与展望
本研究突破传统M1/M2二分法，提出iTRM作为"肿瘤教化"的M1/M2混合状态新概念，阐明TME通过低氧、炎症因子等压力驱动TRM炎症重塑的共性机制。TIR-Sig为靶向巨噬细胞重塑策略提供生物标志物，提示联合阻断IL-6/IL-1β/CXCL8轴或中性粒细胞招募可能逆转免疫抑制微环境。未来需进一步解析iTRM与肿瘤内微生物、Treg/MDSC网络的相互作用机制。
